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Hamburg, Carl von Ossietzky

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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-70794
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2014/7079/


In silico modeling of small molecules and design of eIF-5A activation inhibitors

In silico Design kleiner Moleküle und Design von eIF-5A Aktivierungsinhibitoren

Kolodzik, Adrian

pdf-Format:
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SWD-Schlagwörter: Screening , Inhibitor , Arzneimitteldesign , Molekulardesign , Modellierung
Freie Schlagwörter (Englisch): NAOMI , Unique Ring Families , eIF-5A , Hypusine , Deoxyhypusine
Basisklassifikation: 54.80 , 54.33 , 35.06 , 42.13
Institut: Informatik
DDC-Sachgruppe: Informatik
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Rarey, Matthias (Prof. Dr.)
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 31.10.2014
Erstellungsjahr: 2014
Publikationsdatum: 08.12.2014
Kurzfassung auf Englisch: This dissertation describes my research in the group for Computational Molecular Design of the Center for Bioinformatics at the University of Hamburg from February 15th, 2008 until November 30th, 2011. The results have been published in five poster presentations, two talks on scientific conferences, and six publications in scientific journals. One additional publication is in preparation and two chapters for a text book are in the editorial process.

In the drug development process, programs are routinely used to model small molecules and their interactions with proteins. Virtual (in silico) screening allows the selection of compounds from large substance libraries which have a high probability of binding to a target protein. Most promising molecules can then be tested in a laboratory (in vitro) for their activity and can become the active substances of new drugs if additional tests are successful.

A prerequisite of the accurate calculation of molecular interactions and properties is the consistent handling of molecular structures from different file formats. Many programs do not meet this requirement and some properties such as the smallest set of smallest rings of a molecular structure are ambiguous by definition.

To address these problems, I co-developed the software library NAOMI which consistently handles molecules from different file formats. NAOMI now forms the basis for a number of additional software developments. Furthermore, I have co-developed an extension of NAOMI to model different molecular states such as prototropic tautomers and protonation states. With the Unique Ring Families (URFs) I developed a concept which represents the first unique and intuitive description of molecular ring topologies, that can be calculated efficiently (in polynomial time). Using NAOMI in combination with a number of virtual screening tools, I have been able to successfully design two inhibitors of human deoxyhypusine synthase (DHS), which inhibit the replication of HI viruses in cell-culture.
Kurzfassung auf Deutsch: Die vorliegende Dissertationsschrift beschreibt meine Forschung in der Abteilung für Algorithmisches Molekulares Design im Zentrum für Bioinformatik der Universität Hamburg in der Zeit vom 15.02.2008 bis zum 30.11.2011. Die Resultate wurden in fünf Postern, zwei Konferenz-Vorträgen und sechs Publikationen in wissenschaftlichen Fachzeitschriften veröffentlicht und Anhang. Eine weitere Publikation ist in Vorbereitung und zwei Lehrbuchkapitel befinden sich in redaktioneller Bearbeitung.

Im Rahmen der Wirkstoffentwicklung werden routinemäßig Programme eingesetzt, die kleine chemische Moleküle und ihre Interaktionen mit Proteinen modellieren. Durch virtuelles (in silico) Screening werden aus großen Substanz-Bibliotheken Moleküle selektiert, die mit hoher Wahrscheinlichkeit an Ziel-Proteine binden. Diese Moleküle werden dann im Labor (in vitro) auf ihre Aktivität untersucht und können nach weiteren Tests als Wirkstoffe in Medikamenten eingesetzt werden.

Voraussetzung für die korrekte Berechnung von molekularen Interaktionen und Eigenschaften ist die konsistente Behandlung von Molekülstrukturen aus unterschiedlichen Dateiformaten. Viele Programme erfüllen dieses Kriterium nicht und einige Eigenschaften, wie beispielsweise das kleinste Set der kleinsten Ringe einer Molekülstruktur, sind konzeptionell nicht eindeutig.

Um diese Probleme zu adressieren, habe ich die Software-Bibliothek NAOMI mitentwickelt, die Moleküle aus unterschiedlichen Dateiformaten konsistent verarbeitet. Es bildet die Grundlage für weitere Softwareentwicklungen.
Weiterhin habe ich Erweiterungen von NAOMI zur Behandlung molekularer Zustände (prototrope Tautomere und Protonierungszustände) mitentworfen. Mit den Unique Ring Families entwickelte ich ein Konzept, das zum ersten Mal eindeutig und intuitiv molekulare Ring-Topologien beschreibt und deren effiziente Berechnung (in polynomieller Zeit) erlaubt. Durch die Anwendung von NAOMI in Kombination mit etablierter Software konnte ich zwei Inhibitoren der humanen Deoxyhypusin-Synthase (DHS) entwerfen, die erfolgreich die Vermehrung von HI-Viren in Zellkultur hemmen.

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