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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-72142
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2015/7214/


Untersuchungen zur prognostischen Bedeutung der Jun-Proteine beim Ovarialkarzinom

The prognostic significance of Jun transcription factors in ovarian cancer

Eckhoff, Kerstin

pdf-Format:
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SWD-Schlagwörter: Eierstockkrebs , Jun , Transkriptionsfaktor , Gynäkologie
Freie Schlagwörter (Deutsch): JNK
Basisklassifikation: 44.92
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Milde-Langosch, Karin (Dr. habil.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 16.12.2014
Erstellungsjahr: 2014
Publikationsdatum: 13.03.2015
Kurzfassung auf Deutsch: Das Ovarialkarzinom bietet mit einer durchschnittlichen 5-Jahres-Überlebensrate von etwa 40% eine schlechte Prognose für die Patientin. Neue prognostische Parameter könnten helfen individuellere Therapieansätze zu ermöglichen oder gar gezielte therapeutische Targets zu finden und so die Überlebensraten zu steigern. Hein et al. konnten anhand von früheren Analysen zeigen, dass die Jun-Proteine möglicherweise von prognostischer Bedeutung für das Ovarialkarzinom sind. So fanden sich in malignen Ovarialtumoren signifikant höhere pc-Jun-, JunB- und JunD- Proteinexpressionen im Vergleich zu benignen Tumorentitäten (Hein et al. 2009). Diese Arbeit diente daher der genaueren Differenzierung dieser prognostischen Bedeutung sowie der Funktionen der Jun-Proteine und der JNK für das Ovarialkarzinom. Hierfür wurden die Proteinexpressionen der Jun-Proteine (c-Jun, pc-Jun, JunD, JunB) und der JNK in 173 kryokonservierten Ovarialkarzinom-Gewebeproben mittels Western- Blotting untersucht. Anhand eines zweiten, unabhängigen Kollektives (n=65) erfolgte eine zusätzliche Analyse der prognostischen Bedeutung von JunD mittels Immunhistochemie.

Innerhalb dieser Arbeit konnte erstmalig gezeigt werden, dass eine erhöhte pc-Jun- Expression in Ovarialkarzinomen mit einem kürzerem Gesamtüberleben (25 vs. 41 Monate; p=0,038) und rezidivfreiem Intervall (14 vs. 16 Monate; p=0,017) der Patientinnen assoziiert ist. Eine multivariate Analyse unter Einschluss der gängigen Prognoseparameter zeigte einen signifikanten Anstieg des Risikos für ein Rezidiv [HR: 1,72; 95%CI: 1,041-2,868; p=0,034]. Die onkogenen Eigenschaften von pc-Jun scheinen somit in Ovarialkarzinomen zu überwiegen.

Es zeigte sich außerdem, dass JunD einen Einfluss auf die Prognose von Ovarialkarzinom-Patientinnen hat. Eine mittlere JunD-Expression war mit einem längerem Gesamtüberleben (32 vs. 42 vs. 35,5 Monate für schwache, mittelstarke und starke Expression; p=0,009) sowie einem längerem rezidivfreiem Intervall (14 vs. 19,5 vs. 16 Monate für schwache, mittelstarke und starke Expression; p=0,011) assoziiert. In der multivariaten Analyse ergab sich zudem ein signifikanter und unabhängiger Einfluss JunDs auf das Gesamtüberleben. Niedrige JunD-Expressionswerte führten im Vergleich zu mittleren Proteinexpressionen zu einem Anstieg des Letalitätsrisikos [HR: 2,16; 95%CI: 1,144-4,074; p=0,018]. Eine immunhistochemisch analysierte Stichprobe bestätigte eine überwiegend intratumorale und intranukleäre JunD-Expression. Die immunhistochemischen Untersuchungen des zweiten Kollektives (Würzburger Kollektiv) zeigten ein signifikant längeres Überleben für Tumoren mit einer starken immunhistochemischen JunD-Expression (p=0,027). Dieses Kollektiv beinhaltet im Gegensatz zum Hamburger Kollektiv zu etwa 30% Borderline-Tumoren. Die Unterschiede hinsichtlich der JunD-Ergebnisse könnten daher aus den starken histologischen Unterschieden zwischen beiden Kollektiven resultieren.

Vergleichbar zu JunD wiesen auch im Falle der JNK die Tumoren mit einer mittelstarken Expression das bessere Outcome auf. Mittlere JNK-Expressionen zeigten signifikant längere rezidivfreie Intervalle (17 vs. 23 vs. 11 Monate für schwache, mittelstarke und starke Expression; p=0,010). Es gab allerdings keinen signifikanten Zusammenhang zum Gesamtüberleben. In der multivariaten Analyse ließ sich ebenso ein signifikanter und unabhängiger Effekt der JNK auf das rezidivfreie Intervall nachweisen [niedrige JNK-Expression: HR: 1,167; 95%CI: 1,010-2,769; p=0,046/ hohe JNK-Expression: HR: 2,0; 95%CI: 1,119-3,416; p=0,019].

Zusammenfassend zeigten die Ergebnisse dieser Arbeit erstmalig einen signifikanten und unabhängigen Einfluss der Jun-Proteine pc-Jun und JunD sowie der JNK auf die Tumorprogression beim Ovarialkarzinom. Für JunD und die JNK sind sowohl onkogene, als auch Tumorsuppressor-Eigenschaften beschrieben. Dies bietet eine mögliche Erklärung für das schlechtere Outcome bei einer Fehlregulation im Sinne einer Unter- sowie einer Überexpression. Aufgrund dieser Tatsache scheinen JunD und die JNK nicht als potentielle therapeutische Targets geeignet zu sein. In der Literatur sind hingegen einige Erfolge mit einer gezielten Hemmung der JNK-1-Isoform beschrieben worden (u.a. Vivas-Mejia et al. 2010, Chang et al. 2009b). Zudem zeigten die Ergebnisse dieser Arbeit, dass erhöhte pc-Jun-Expressionslevel mit einem schlechteren Outcome assoziiert sind. Pc-Jun könnte somit ein potentielles therapeutisches Target darstellen und direkt bzw. indirekt durch eine Hemmung der JNK vermindert werden. Möglicherweise spielt die JNK-1 eine spezielle Rolle im Ovarialkarzinom. Diese Zusammenhänge und der Einfluss von Dimerisierungspartnern sollten daher in weiteren Analysen näher untersucht werden.

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