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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-72581
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2015/7258/


Mutationsanalyse von Kandidatengenen für das Noonan-Syndrom

Mutation analysis of candidate genes for the Noonan Syndrome

Maroofi, Koschan

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Basisklassifikation: 44.48
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Rosenberger, Georg (PD Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 20.03.2015
Erstellungsjahr: 2014
Publikationsdatum: 07.04.2015
Kurzfassung auf Deutsch: Das Noonan-Syndrom ist ein vergleichsweise häufiges kongenitales Fehlbildungssyndrom (Prävalenz: 1:1000 – 1:2500), das autosomal-dominant vererbt wird und zumeist sporadisch aufgrund von Neumutationen auftritt. Gekennzeichnet wird diese Erkrankung durch Kleinwuchs, typische faziale Dysmorphiezeichen, kurzen Nacken, charakteristische Herzanomalien und eine Prädisposition für bestimmte hämatologische Tumorerkrankungen (z. B. JMML). Das Noonan-Syndrom zeigt klinische Überschneidungen mit dem kardio-fazio-kutanen-Syndrom, dem Costello-Syndrom, dem Legius-Syndrom, der Neurofibroma- tose Typ 1, dem LEOPARD-Syndrom und mit dem Noonan-ähnlichen Syndrom (Noonan syndrome with loose anagen hair) und wird deshalb mit diesen Erkrankungen unter den Begriffen RASopathien und Neuro-kardio-fazio-kutane Syndrome zusammengefasst. Bei ungefähr 75% der Patienten mit Noonan-Syndrom oder ähnlichem klinischen Bild kann der ursächliche Gendefekt in einem der acht Gene PTPN11, SOS1, KRAS, NRAS, RAF1, SHOC2, CBL und RIT1 aufgedeckt werden. Diese kodieren alle für wichtige Signaltransduktionsproteine, welche RAS-abhängige Signalwege regulieren und so eine Vielzahl an zellulären Prozessen, wie z. B. Zellproliferation, Zellwachstum, Zelldifferenzierung oder Zellüberleben steuern. Da bei etwa 25% der Patienten mit Noonan-Syndrom keine Mutation in einem der o. g. Gene gefunden wird, werden weitere Krankheitsgene für dieses Syndrom vermutet. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden DNA-Proben von 35 mutationsnegativen Patienten mit Noonan-Syndrom einer Mutationsanalyse mittels DNA-Sequenzierung nach Sanger unterzogen. Im Detail wurden neun Kandidatengene für das Noonan-Syndrom analysiert: (I) Da beim Noonan-Syndrom hämatologische Tumorerkrankungen auftreten, wurden vier Leukämie-assoziierte Gene (KIT, FLT3, JAK2 und PIK3CA) sequenziert, (II) drei funktionelle Kandidatengene (FRS2, FRS3 und SPRED1) wurden aufgrund ihrer Beteiligung an der Regulation der RAS-abhängigen Signalwege analysiert und (III) zwei Kandidatengene (CAV1 und CAV2) wurden aufgrund von zum Noonan-Syndrom phänotypischen Überlappungen bei Tiermodellen ausgewählt. In sechs dieser Kandidatengene wurden insgesamt 10 exonische und 6 intronische Sequenzvarianten gefunden, von denen 13 durch Datenbankrecherchen als Einzel-Nukleotid-Polymorphismen identifiziert und somit als humanpathogen ausgeschlossen werden konnten. Für die drei ungeklärten Sequenzvarianten, von denen zwei intronische in CAV1 und eine exonische in KIT aufgedeckt wurden, konnten in silico mit Hilfe von EDV-gestützten Vorhersageprogrammen zu möglichen mutationsbedingten Veränderungen beim Spleißen der prä-mRNA keine negativen Auswirkungen postuliert werden. Endgültige Aussagen zu einer Pathogenität dieser Varianten können jedoch nur durch in vitro bzw. in vivo Untersuchungen gemacht werden.
Zusammengefasst führte die Mutationsanalyse der o. g. neun Kandidatengene nicht zur Beschreibung eines weiteren Krankheitsgens für das Noonan-Syndrom; mögliche Ursachen für dieses Ergebnis werden in der Arbeit diskutiert. Als Krankheitsgene für das Noonan-Syndrom ausgeschlossen werden können die hier analysierten Gene jedoch nicht, da gewisse Sequenzveränderungen, wie z. B. Exon-übergreifende Duplikationen, durch die gewählte Analysemethode nicht feststellbar sind. Schließlich wird ein Ausblick gegeben, welche modernen humangenetischen Analysen (z. B. Exomsequenzierung) vielversprechend sind, um im vorhandenen Patientenkollektiv neue Krankheitsgene für das Noonan-Syndrom und ähnliche Erkrankungen zu identifizieren.


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