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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-72779
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2015/7277/


Influence of prenatal acetaminophen use on maternal adaptation to pregnancy, fetal immune development and children’s health

Der Einfluss von pränataler Acetaminophen Einnahme auf die mütterliche Anpassung an die Schwangerschaft, die fetale Immunentwicklung und die Gesundheit der Kinder

Thiele, Kristin

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SWD-Schlagwörter: Paracetamol , Schwangerschaft , Immunologie , Fetalentwicklung
Freie Schlagwörter (Englisch): acetaminophen , pregnancy , mice , immunology , fetal development
Basisklassifikation: 44.45
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Arck, Petra (Prof. Dr.)
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 20.03.2015
Erstellungsjahr: 2014
Publikationsdatum: 08.04.2015
Kurzfassung auf Englisch: Acetaminophen (APAP, i.e. Paracetamol or Tylenol) is an over the counter drug, and hence, often self-medicated to treat fever or pain and generally recommended to pregnant women by their physicians. Recent epidemiological studies revealed an association between prenatal APAP use and an impaired children’s health, i.e. an increased risk for asthma. Thus, it was the aim of the present thesis project to establish a mouse model in order to study the effects of prenatal APAP use on liver toxicity and morbidity, the maternal immune and endocrine adaptation to pregnancy and placental morphology. Additionally, the impact on pregnancy outcome and fetal immune development have been investigated.
Syngenic and allogenic-mated C57Bl/6J female mice were injected intraperitoneally with APAP (50 or 250 mg/kg) or PBS on gestational day 12.5, non-pregnant females served as controls. Pregnant mice were sacrificed either on gd 13.5 or 16.5, tissue from non-pregnant mice was obtained 24 or 96 hours post-injection.
APAP induces liver toxicity in pregnant and non-pregnant female mice mirrored by significantly increased plasma alanine aminotransferase levels. Liver histopathology revealed evidence for typical centrilobular necrosis 24 h after administration of 250 mg/kg APAP. In uterus-draining lymph nodes of pregnant dams, the frequencies of mature dendritic cells and regulatory T cells were significantly increased. Progesterone levels were significantly decreased in plasma of dams injected with APAP along with morphological changes of placental structure, mirrored by an increased placental ratio of labyrinth and junctional zone. Whilst litter size and fetal loss remained unaltered, a reduced fetal weight and a lower frequency of hematopoietic stem cells in the fetal liver were observed upon APAP. T cell maturation process in the fetal thymus was delayed shown by a reduced frequency of CD3+ cells.
These data provide strong evidence that APAP interferes with maternal immune and endocrine adaptation to pregnancy, affects placental function and impairs fetal immune development. The latter may have long-lasting consequences on children’s immunity and account for the increased risk for asthma observed in humans.
Kurzfassung auf Deutsch: Acetaminophen (APAP, Paracetamol) ist ein freiverkäufliches Medikament und wird oft eigenverantwortlich bei Fieber oder leichten Schmerzen eingesetzt, auch in der Schwangerschaft. Epidemiologische Studien konnten einen Zusammenhang zwischen pränataler APAP Einnahme und einem erhöhtem Asthma-Risiko aufzeigen. Daher war es das Ziel der vorliegenden Arbeit, ein Mausmodell zu etablieren, um die Auswirkungen pränataler APAP Einnahme studieren zu können.
Syngen und allogen verpaarte C57Bl/6J-Mäuse wurden intraperitoneal mit APAP (50 oder 250 mg/kg) oder PBS am Gestationstag 12.5 injiziert, nicht-schwangere Mäuse dienten als Kontrollen. Die Gewebeentnahme erfolgte an den Schwangerschaftstagen 13.5 und 16.5 bzw. 24 bzw. 96 Stunden nach der Injektion.
Der durch APAP verursachte Leberschaden wurde durch erhöhte Alanin-Aminotransferase-Konzentrationen im Blutplasma widergespiegelt. Histologische Untersuchungen der Leber zeigten zudem typische nekrotische Areale im Bereich der Zentralvenen 24 h nach Gabe von 250 mg/kg APAP. Im Uterus-drainierenden Lymphknoten von schwangeren Mäusen wurden erhöhte Frequenzen von reifen dendritischen Zellen und regulatorischen T-Zellen nachgewiesen. Der Progesteron-Spiegel im Blutplasma schwangerer Mäuse, die mit APAP behandelt wurden, war signifikant verringert und die Plazenta zeigte morphologischen Veränderungen. Während Implantationen und Abortrate nach APAP-Gabe unverändert blieben, konnten ein vermindertes fetales Gewichts und eine geringere Frequenz von hämatopoetischen Stammzellen in der fetalen Leber beobachtet werden. Die T-Zell-Reifung im fetalen Thymus war verlangsamt, bestätigt durch eine verminderte Frequenz von CD 3+ Zellen.
Diese Daten weisen stark darauf hin, dass die pränatale APAP Einnahme die immunologische und endokrine Anpassung an die Schwangerschaft beeinflusst, die Funktion der Plazenta stört und die Entwicklung und Reifung des fetalen Immunsystems beeinträchtigt. Letzteres könnte langfristige Folgen für das kindliche Immunsystem haben und ein Grund für das erhöhte Asthma-Risiko liefern, das bei Kindern beobachtet wurde.

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