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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-74466
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2015/7446/


Gezielte Smoothened-Inhibierung im Hedgehog-Signalweg durch PF-04449913 in der akuten myeloischen Leukämie

Seyfert, Patrizia

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SWD-Schlagwörter: Akute myeloische Leukämie , Hedgehog <Gen> , Stammzelle
Freie Schlagwörter (Deutsch): Leukämiestammzelle , Smoothened , PF-04449913 , Hedgehog-Signalweg
Basisklassifikation: 44.86 , 44.81
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Fiedler, Walter (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 02.07.2015
Erstellungsjahr: 2014
Publikationsdatum: 28.07.2015
Kurzfassung auf Deutsch: Die akute myeloische Leukämie (AML) macht einen Großteil der hämatologischen Neoplasien aus. Ihre Standardtherapie hat sich in den vergangenen Jahren wenig weiterentwickelt, sodass die Prognose weiterhin unbefriedigend ist. Gemäß der Stammzellhypothese existieren leukämische Stammzellen, die den bisherigen Therapien entgehen können und somit verantwortlich für die mangelhafte Heilungsrate und das Auftreten von Rezidiven sind. Aus diesem Grund sind Forschungsansätze, die diese Tumorstammzellen angreifen, von entscheidender Bedeutung. Der Hedgehog-Signalweg stellt eine Perspektive zur zielgerichteten Therapie („targeted cancer therapy“) dar. Sowohl in soliden als auch hämatologischen Neoplasien konnte ein pathologisch aktivierter Hedgehog-Signalweg nachgewiesen werden. Ein Durchbruch diesbezüglicher Forschung wurde im Jahr 2012 durch die Zulassung des Smoothened-Inhibitors GDC-0449 zur Behandlung von fortgeschrittenen Basalzellkarzinomen erreicht. Die meisten Forschungsergebnisse zeigen einen Zusammenhang zwischen dem Hedgehog-Signalweg und der Hämatopoese und lassen ihn somit als ein vielversprechendes Ziel in der spezifischen Therapie der AML erscheinen.
In dieser Arbeit wurde die Auswirkung des Smo-Inhibitors PF-04449913 auf die AML-Zelllinien Kasumi-1, SKM-1 und U937 in vitro analysiert. Hierfür wurden Proliferations-Assays über drei Tage und nachfolgend über zwei Wochen durchgeführt. Weder durch den Inhibitor noch durch das Sonic Hedgehog-Protein wurde jedoch eine Veränderung der Zellproliferation erreicht. Auch die Untersuchungen zur Colony-Formations-Kapazität zeigten keinen Einfluss des Inhibitors oder des Hedgehog-Liganden. Übereinstimmend mit diesen Ergebnissen konnten auch die quantitativen PCR Analysen keinen Effekt durch PF-04449913 und Shh auf die Genexpression der Hedgehog Zielgene Gli1-3 sowie der Stammzellgene LKB 1, KLF4, NANOG, POU5F1, PRDM14 und SOX2 bestätigen. Obgleich die Ergebnisse dieser Arbeit keinen Effekt des Smo-Inhibitors PF 04449913 auf den Hedgehog-Signalweg nachweisen konnten, sprechen in der Literatur beschriebene in vitro-, in vivo- und klinische Phase-I- und –II-Studien für einen therapierelevanten Einfluss des Inhibitors. Als wahrscheinlichste Erklärung für einen ausbleibenden Einfluss des Inhibitors auf die AML-Zelllinien in der vorliegenden Arbeit wird das Fehlen von Stromazellen gesehen, welche für den Hedgehog-Signalweg in bestimmten Tumorentitäten essenziell zu sein scheinen.
Um die direkte und indirekte Wirkung des Smo-Inhibitors auf AML-Zellen endgültig zu klären, bedarf es weitergehender Forschung. Zudem sind in der Literatur bereits erworbene Resistenzen gegenüber Smoothened-Inhibitoren beschrieben. Aufgrund der ähnlichen chemischen Strukturen der einzelnen Smoothened-Inhibitoren stellt dies ihren therapeutischen Einsatz vor eine weitere Herausforderung. So sollten auch andere Ansatzpunkte des Hedgehog-Signalwegs in den Fokus der Forschung gelangen. Zum Beispiel können Gli-Inhibitoren aufgrund ihrer Unabhängigkeit von den Hedgehog Liganden sowie den Rezeptoren Patched und Smoothened ein breiteres Wirkspektrum zeigen. Zusammengefasst sprechen die bisherigen Forschungsresultate dafür, dass eine Hemmung des Hedgehog-Signalwegs durch Smoothend-Inhibitoren eine zukunftsgerichtete Ergänzung in der bisherigen Antitumortherapie darstellt.

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