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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-75574
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2015/7557/


Development of polymer blend coatings for tailor-made drug release from solid dosage forms

Entwicklung von Polymermischüberzügen zur maßgeschneiderten Wirkstofffreisetzung aus festen Arzneiformen

Wulff, Robert

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SWD-Schlagwörter: Wirkstofffreisetzung , Polymergemisch , Feste Arzneiform , Beschichtung
Freie Schlagwörter (Deutsch): pH-abhängige Freisetzung , physiologische Feisetzungsmedien
Basisklassifikation: 44.42
Institut: Chemie
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Leopold, Claudia S. (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 18.09.2015
Erstellungsjahr: 2015
Publikationsdatum: 05.10.2015
Kurzfassung auf Englisch: The coating of solid oral dosage forms with functional polymers is a common approach to achieve controlled drug release. However, the development of coating formulations with the required properties for the release of drugs from a solid core is often difficult. A particularly complex challenge is to achieve pH-independent release of a pH-dependent soluble drugs such as weak acids or bases from a coated dosage form. In this regard, polymer blend coatings have been proven suitable for a tailor-made drug release of weak basic drugs.
However, to date no polymer coating or polymer blend coating for the pH-independent release of weakly acidic drugs is available.
The aim of this thesis was to develop a coating suitable for pH-independent release of weakly acidic drugs from coated solid dosage forms. The investigations focused on blends of cationic ammonium methacrylate copolymers and methacrylic acid - ethyl acrylate copolymer, also known under their trade names Eudragit
RL (RL) and Eudragit L-55 (L55). Furthermore, physicochemical alterations in RL/L55 copolymer films during swelling was investigated with various analytical techniques. Finally, the in vivo release behavior of an optimized RL/L55 blend coated dosage form containing a weakly acidic drug was simulated in drug release experiments. Initially, the suitability of RL/L55 blend coatings for pH-independent release of weakly acidic drugs from solid oral dosage forms was investigated. Theophylline pellets were coated with RL/L55 blends in various blend ratios; the pellets were coated from either organic solution or aqueous dispersion of the copolymer blends. The pH-independent soluble theophylline was chosen as a model drug to identify changes in the drug permeability of the coating in dependence on the pH of the release medium. For pellets coated with organic polymer solutions, drug release experiments in various media revealed a strong dependency of the theophylline release rate from RL/L55 coated pellets on the pH value of the release medium. Furthermore, the release rates depended on the RL/L55 blend ratios of the coating and were generally higher in acidic media than in basic/neutral media. Such a release behavior is a necessary prerequisite for a pH-independent release of weakly acidic drugs.
The release behavior of the investigated theophylline pellets depended on whether the coating was applied from organic polymer solution or aqueous dispersion. The aim of a further study was to identify the reason for the dependency of the release behavior of RL/L55 coated pellets on the coating formulation. The investigation focused on the film forming properties, the film homogeneity, and the solid state interactions between the copolymers within the films. In contrast to copolymer films from organic solution, copolymer films from aqueous dispersion were inhomogeneous on a micro scale which was demonstrated by IR spectroscopic investigations. Ionic interactions between the polymer particles during the film forming process led to these inhomogeneities resulting in the observed differences of the release behavior.
Subsequently, spectroscopic experiments on swollen RL/L55 blend films were performed. It was demonstrated, that the copolymers form interpolyelectrolyte complexes in neutral/basic swelling media. In acidic media the formation of those complexes was not observed. It is assumed that these ionic interactions are the reason for the decreased permeability of RL/L55 coatings in neutral/basic media compared to the permeability in acidic media.
Finally, mini tablets containing weakly acidic drugs were prepared and coated with RL/L55 blends. The RL/L55 blend ratio as well as the coating thickness were optimized over the course of the study in order to achieve a pH-independent drug release. A pH-independent drug release was demonstrated in compendial release media as well as in media simulating physiological conditions of the gastrointestinal tract. It was concluded that coatings of RL/L55 blends show a high potential for application in coated oral drug delivery systems with a special focus on pH-independent release of weakly acidic drugs.
Kurzfassung auf Deutsch: Das Überziehen von festen Arzneiformen zur peroralen Anwendung mit Polymeren ist ein häufig verfolgter Ansatz, um die Wirkstofffreisetzung zu kontrollieren. Jedoch erweist sich die Formulierung eines Überzugs mit den erforderlichen Eigenschaften häufig als schwierig. Eine besondere Herausforderung in diesem Zusammenhang ist die pH-unabhängige Freisetzung von Wirkstoffen mit pH-abhängiger Löslichkeit. So kann die Freisetzung von schwach basischen Wirkstoffen mit Hilfe von Polymermischüberzügen pH-unabhängig gestaltet werden. Für die pH-unabhängige Freisetzung von schwach sauren Wirkstoffen stehen jedoch bisher keine geeigneten Überzüge für feste perorale Arzneiformen zur Verfügung. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Entwicklung einer geeigneten Überzugsormulierung für die pH-unabhängige Freisetzung von schwach sauren Arzneistoffen aus festen überzogenen Arzneiformen. Untersucht wurden Mischungen aus kationischem Methacrylat
Copolymer und Methacrylsäure - Ethylacrylat Copolymer, auch bekannt unter ihren Markennamen Eudragit RL (RL) und Eudragit L-55 (L55). Darüber hinaus wurden die physikochemischen Veränderungen während der Quellung von RL/L55 Mischfilmen in verschiedenen Medien untersucht. Abschließend wurden überzogene Arzneiformen entwickelt, die eine pH-unabhängige Freisetzung von schwach sauren Wirkstoffen zeigten, sowohl in herkömmlichen als auch in physiologischen Freisetzungsmedien. Zunächst wurde die Eignung von RL/L55 Mischüberzügen für die pH-unabhängige Freisetzung von schwach sauren Wirkstoffen untersucht. Hierfür wurden Theophyllinpellets mit RL/L55-Mischungen in verschiedenen Mischungsverhältnissen überzogen, wobei die Polymermischungen entweder als organische Lösung oder als wässrige Dispersion aufgetragen wurden. Theophyllin ist ein weitgehend pH-unabhängig löslicher Wirkstoff, der als Modellarzneistoff ausgewählt wurde, um Permeabilitätsveränderungen des Überzuges in Abhängigkeit vom Freisetzungsmedium feststellen zu können. Wirkstofffreisetzungsuntersuchungen der überzogenen Theophyllinpellets zeigten eine starke Abhängigkeit der Freisetzungsrate vom pH-Wert des Freisetzungsmediums, allerdings nur für Überzüge, die aus organischer Lösung hergestellt wurden. Theophyllinpellets mit RL/L55 Mischüberzügen aus organischer Lösung zeigten im Allgemeinen eine höhere Freisetzungsrate in salzsauren Medien als in basisch/neutralen Medien. Die Wirkstoffpermeabilität der Überzüge veränderte sich also in einer Weise, die für die pH-unabhängige Freisetzung von schwach
sauren Wirkstoffen notwendig ist. Das Freisetzungsverhalten der überzogenen Theophyllinpellets war davon abhängig, ob der Überzug aus organischer Lösung oder wässriger Dispersion aufgebracht wurde. Die Ursache für diese Unterschiede war Gegenstand der anschließenden Untersuchung. Mittels IR-Spektroskopie konnte gezeigt werden, dass freie RL/L55-Filme, hergestellt aus wässriger Dispersion, auf mikroskopischer Ebene nicht homogen waren. Im Gegensatz dazu waren freie RL/L55-Filme, hergestellt aus organischer Lösung, homogen. Dieser Unterschied in der Homogenität ist demnach auch für die Unterschiede in der Freisetzungsrate der entsprechend überzogenen Theophyllinpellets verantwortlich.
In einer weiteren Studie wurden die physikochemischen Veränderungen in RL/L55 Mischfilmen während des Quellungsprozesses untersucht. Die Untersuchungen zeigten, dass es während der Quellung in basischen/neutralen Medien zur Ausbildung von Interpolyelektrolytkomplexen kommt. Während der Quellung in sauren Medien kommt es nicht zur Ausbildung solcher Komplexe. Es muss davon ausgegangen werden, dass diese ionischen Wechselwirkungen für die niedrigere Freisetzungsrate in basisch/neutralen Medien verantwortlich sind.
Abschließend wurden Minitabletten mit schwach sauren Wirkstoffen hergestellt und mit RL/L55-Mischungen überzogen. Die Überzüge wurden durch Veränderung des Mischungsverhältnisses und der Schichtdicke hinsichtlich einer pH-unabhängigen Freisetzung optimiert. Der Erfolg der Optimierung konnte nicht nur anhand der Freisetzungsmedien des Arzneibuches gezeigt werden, sondern auch in Medien, welche die physiologischen Bedingungen im Gastrointestinaltrakt simulieren. Diese Ergebnisse unterstreichen die Eignung von RL/L55-Mischüberzügen für den Einsatz zur kontrollierten Freisetzung von schwach sauren Wirkstoffen aus festen peroralen Arzneiformen.

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