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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-75821
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2015/7582/


Rolle der Todesrezeptoren in immunvermittelten Lebererkrankungen

Role of death receptors in immune-mediated liver diseases

Wroblewski, Raluca Milena

pdf-Format:
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Freie Schlagwörter (Deutsch): TNFR1 , Concanavalin A , Todesrezeptor , TNF , LPS
Freie Schlagwörter (Englisch): TNFR1 , Concanavalin A , Death receptor , TNF , LPS
Basisklassifikation: 44.45
Institut: Biologie
DDC-Sachgruppe: Biowissenschaften, Biologie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Herkel, Johannes (PD Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 16.10.2015
Erstellungsjahr: 2015
Publikationsdatum: 30.11.2015
Kurzfassung auf Deutsch: Die Hauptaufgabe des Immunsystems ist der Schutz des Organismus vor Infektionen. Angeborene und adaptive Immunantwort kooperieren hierbei in der Beseitigung von Infektionserregern. Die Entstehung von Autoimmunität oder die Schädigung des Organismus durch eine übermäßige Immunreaktion verdeutlicht die Notwendigkeit einer reibungslosen Immunregulation. Im Rahmen der Erforschung der Ätiopathogenese vieler Lebererkrankungen, wie beispielsweise Virus-Hepatitiden, autoimmune Hepatitis (AIH) oder die primäre sklerosierende Cholangitis (PSC), konnte eine wesentliche Bedeutung des Immunsystems für diese Krankheiten herausgearbeitet werden.
Die Apoptose ist ein entscheidender Prozess in der Entwicklung und Homöostase eines Organismus. Durch diesen programmierten Zelltod werden unerwünschte Zellen während der Embryonalentwicklung aber auch unter anderem nach erfolgter Immunabwehr eliminiert. Der extrinsische Apoptose-Weg wird durch die Bindung von Todesliganden an Todesrezeptoren wie TNFR1 initiiert. Der prototypische Todesligand TNF (Tumor-Nekrose-Faktor) ist ein proinflammatorisches Zytokin, das über den Rezeptor TNFR1 sowohl pro- als auch antiapoptotische Signale vermitteln kann. Durch TNF initiierte Signalwege sind in vielen Erkrankungen von kritischer Bedeutung. Eine Reihe von autoinflammatorischen Erkrankungen werden mit anti-TNF-Präparaten therapiert. Die genaue Wirkungsweise von TNF bleibt jedoch ebenso unverstanden wie das Auftreten von Therapieversagen. Eine systemische Inhibierung von TNF ist zudem mit dem Risiko von Infektionen verbunden. Für die Entwicklung einer gezielteren Therapie ist die Detailkenntnis des TNF-Signalwegs daher unabdingbar.
Zur Untersuchung der Todesrezeptoren in immunvermittelten Lebererkrankungen wurden im Rahmen dieser Arbeit das Concanavalin A Modell der experimentellen Hepatitis, das Aspekte der AIH aufweist, das LPS/Gal Modell des akuten Leberversagens sowie das LPS Modell des septischen Schocks verwendet. Für diese Erkrankungen wurde sowohl TNF als auch TNFR1 eine essentielle Funktion zugeschrieben. Um den genauen Wirkungsort der TNF/TNFR1 Signalkaskade zu analysieren wurden Mauslinien generiert, die spezifische Deletionen des TNFR1 auf den Zellen des Leberparenchyms, den T-Zellen, den Endothelzellen oder den MDCs (myeloid derived cells, hauptsächlich Makrophagen, Monozyten und neutrophile Granulozyten) aufwiesen. Mit Hilfe dieser konditionellen Knock-Out Mauslinien konnte eine differenzierte Rolle des TNFR1 in unterschiedlichen Modellen der Hepatitis beschrieben werden. Es konnte gezeigt werden, dass der ConA-induzierte Leberschaden nicht wie oft angenommen von Leberparenchym-intrinsischem TNFR1 sondern von TNFR1 auf MDCs mediiert wird. Im Gegensatz hierzu konnte gezeigt werden, dass der Wirkungsort des TNF im LPS/Gal Modell des akuten Leberversagens der TNFR1 auf den Zellen des Leberparenchyms ist. Für das LPS Modell konnte gezeigt werden, dass der zellspezifische TNFR1 Knock-Out weder auf Leberparenchymzellen noch auf T-Lymphozyten, Endothelzellen oder MDCs einen Überlebensvorteil mit sich bringt. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass der T-Zell- und der Endothelzell-residente TNFR1 sowohl im ConA Modell als auch im LPS/Gal Modell entbehrlich sind und, dass der ConA-induzierte Leberschaden nicht von den Todesrezeptoren Fas und TRAILR auf dem Leberparenchym mediiert wird.
Während im LPS/Gal Modell der TNF an den TNFR1 der durch Gal sensitivierten Leberparenchymzellen bindet und bedingt durch die Inhibierung des NF-κB Signalwegs zum Zelltod führt, bleibt die genaue Funktionsweise des Leberschadens im ConA Modell weiterhin unklar.
TNFR1MDC-KO Tiere zeigten keinen Unterschied in der Produktion von Chemokinen, Zytokinen oder in der Rekrutierung der MDCs in die Leber, was darauf hindeutet, dass der Schutz dieser Tiere vor Leberschädigung durch einen anderen Mechanismus vermittelt wird.
Kurzfassung auf Englisch: The major task of the immune system is the protection of the organism against pathogens. The innate and the adaptive immunity cooperate in eliminating infectious microbes. The necessity of a functional immune regulation is illustrated by the consequences of autoimmunity or the damage induced by an excessive immune reaction. The immune system has been shown to play a fundamental role in many liver diseases such as virus hepatitis, autoimmune hepatitis (AIH) or primary sclerosing cholangitis (PSC).
Apoptosis is essential for the development and the homeostasis of the organism. This programmed cell death eliminates unsolicited cells during embryonic development and in the course of an immune defense. The extrinsic apoptotic pathway is initiated by the binding of death ligands to death receptors. Tumor necrosis factor, TNF as the prototypical death receptor ligand is a proinflammatory cytokine that can induce death but also signals cell survival and immune activation through its receptor TNFR1. TNF initiated pathways are essential for many pathologies and drugs blocking TNF have become a central option in the treatment of auto inflammatory diseases. However, the mechanistic details of TNF function and the occurrence of therapy failure remain incompletely understood. Of note, interfering with TNF to treat auto inflammatory diseases increases the risk of infectious side effects. For the development of targeted therapies the TNF/TNFR1 signal pathway has to be further elucidated.
The aim of this study was to examine the cell specific function of death receptors in immune mediated liver diseases using the concanavalin A model of experimental hepatitis which imitates important aspects of AIH, the LPS/Gal model of acute liver failure and the LPS model of septic shock. For these models the TNF pathway has been shown to fulfill an essential function. To examine the cell specific function of the TNF/TNFR1 pathway we used mouse strains with tissue specific deletion of TNFR1 in liver parenchymal cells, T-cells, endothelial cells and myeloid derived cells (MDCs, mainly macrophages, monocytes and neutrophil granulocytes). The results unveil a cell specific function of TNFR1 in distinct models of hepatitis. For ConA-induced hepatitis, we could show that liver damage is mediated by MDC-intrinsic TNFR1. Diversely, in the LPS/Gal model of acute liver injury we found mice with a liver parenchymal cell specific ablation of TNFR1 protected against liver failure. For the LPS model we failed to detect differences in overall survival when comparing LPC and MDC conditional knock-out mice with controls. We could further show that T-cell and endothelial cell specific TNFR1 is dispensable in these models of experimental hepatitis. Moreover, using mice with additional ablation of death receptors we can exclude a role of Fas and TRAILR in LPCs in ConA-induced hepatitis. Analyses of the release of chemokines, cytokines or in the recruitment of inflammatory cells to the liver failed to explain the protection against T cell mediated hepatitis in mice with deletion of TNFR1 in MDCs. Hence, to unravel the deleterious function of MDC TNFR1 in T cell induced hepatitis further studies will be needed.

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