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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-75891
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2015/7589/


Der Single Nucleotide Polymorphismus +1135 (A>C) des Platelet- derived Growth Factor B Gens als prognostischer Marker bei Lungenadenokarzinom-Patienten

The single nucleotide polymorphism +1135 (A>C) of the platelet derived growth factor B gene as a prognostic marker in patients with adenocarcinoma of the lung

Duhovic, Adnan

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SWD-Schlagwörter: Angiogenese , Bronchialkrebs , Platelet-derived Growth Factor , Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom , Vascular endothelial Growth Factor
Freie Schlagwörter (Deutsch): Keimbahnpolymorphismen , genetische prognostische Marker
Basisklassifikation: 44.65
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Bockhorn, Maximilian (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 02.11.2015
Erstellungsjahr: 2015
Publikationsdatum: 05.11.2015
Kurzfassung auf Deutsch: Der Progress von malignen Erkrankungen, so auch beim nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom, ist abhängig von der Tumorangiogenese. Die endothelständige Stickstoffmonoxid Synthetase (eNOS) sowie der VEGF Signalweg haben eine zentrale Bedeutung in der Neovaskularisation und Angiogenese. Eine erhöhte Tumorvaskularisation als auch die Expression von proangiogenetischen Faktoren korreliert mit einem fortgeschrittenen Tumorstadium und einer schlechteren Prognose. An der Angiogenese sind eine Vielzahl von Enzymen und Signalwegen beteiligt, wobei in einer Population genetische Variationen der beteiligten Enzyme vorkommen, die durch Mutationen entstanden sind. Diese genetischen Polymorphismen können das Genprodukt ändern bzw. zu einer stärkeren oder schwächeren Expression führen und somit einen Einfluss auf den Krankheitsverlauf und den Therapierfolg haben.
Der VEGF Signalweg ist beteiligt an der physiologischen und pathologischen Angiogenese. VEGF führt primär über den VEGFR2 Rezeptor zu einer Änderung der Genexpression bei Gefäßendothelzellen und fördert Proliferation und Migration. Allerdings bewirkt VEGF eine Hyperpermeabilität der Endothelzellen und somit auch der Gefäße. Dies dürfte zum Teil einen physiologischen Hintergrund haben. Die Entwicklung reifer Gefäße ist abhängig von perivaskulären Stromazellen, die durch Platelet Derived Growth Factor beta (PDGF-B) aktiviert werden. Darüber hinaus werden die Angiogenese, die Gefäßpermeabilität und der Gefäßtonus durch die endotheliale Stickstoff Monoxid Synthetase (eNOS) mittels Stickstoffmonoxid (NO) beeinflusst. Der eNOS Signalweg wiederum wird aktiviert durch VEGF, PDGF und Sphingosin 1-Phosphat (S1P).
Anhand der DNA von 228 Patienten mit einem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom, die von 1996 bis 2012 operativ behandelt worden sind, wurden mithilfe der konventionellen PCR mit anschließender Elektrophorese oder Taq-Man-Sonden die Genotypen von insgesamt sieben Polymorphismen für jeden Patienten bestimmt. (S1PR1 -1577 G>T, rs2038366; S1PR1 -532 C>G rs59317557; VEGFR2 -2854 T>G, rs1551645; VEGFR2 +23408 A>C, rs7655964; eNOS +894 G>T, rs1799983; eNOS Intron 4 VNTR; PDGFB +1135 A>C, rs1800817)
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Die unterschiedlichen Polymorphismen wurden mittels Chi Quadrat Test und Log Rank Test mit den klinisch-pathologischen Daten korreliert. Hierbei wurde ein SNP an Position +1135 des PDGF-B Gens als unabhängiger prognostischer Marker bei Patienten mit einem Adenokarzinom der Lunge identifiziert In der multivariaten Analyse fand sich für die rezidivfreie Überlebenszeit eine HR von 2,08 (p=0,08), für das Gesamtüberleben eine HR von 2,24 (p=0,006). Im Vergleich zu homozygoten A- Allel Trägern hatten heterozygote C-Allel Träger eine kürzere rezidivfreie Überlebenszeit (14,8 vs 41,0 Monate; p=0,018) und Gesamtüberlebenszeit (34,6 vs 41,0 Monate; p=0,011). Die Relevanz wird durch die zentrale Rolle von PDGF-B in der Angiogenese erklärt. Es fördert die Gefäß- und Stromareifung, die Induktion der Erythropoetin mRNA und Proteinexpression sowie auch die extramedulläre Hämatopoese. Die genauen Auswirkungen auf Expression und Translation sind aber noch nicht abschließend geklärt. Der +1135 des PDGF-B Polymorphismus könnte zukünftig als unabhängiger prognostischer Marker dienen. Die Re-Evaluation in einer größeren Studienpopulation erscheint im Hinblick auf die signifikanten Ergebnisse und einen möglichen therapeutischen Wert gerechtfertigt.
Kurzfassung auf Englisch: The progress of non-small cell lung cancer (NSCLC) is dependent on sufficient angiogenesis. Endothelial NO, synthesized from L-arginine by endothelial NO synthase (eNOS), promotes neoangiogenesis and vasculogenesis. It is induced by proangiogenic factors like sphingosine 1-phosphate (S1P), vascular endothelial growth factor (VEGF), platelet-derived growth factor beta polypeptide (PDGFB) and Angiopoietin 1 (Ang1). The aim of this study was to evaluate polymorphisms of the eNOS gene itself or activating factors and their receptors as prognostic markers in NSCLC patients.
Genotyping of 228 patients, surgically treated for NSCLC between 1996 and 2011, was carried out by TaqMan genotyping assays or polymerase chain reaction. Chi-square test, Kaplan–Meier estimator and Cox regression hazard model were used to assess the prognostic value of selected polymorphisms. Polymorphisms selected for analyses had to be well documented and established, with probable functional impact, and with a minor homozygous allele frequency of at least 5% published for Caucasian populations. In total six polymorphisms were analysed (eNOS: + 894 G/T and 27 bp variable number tandem repeat (VNTR) polymorphism in intron 4; S1PR1: -1577 G/T and -532 C/G; PDGFB: +1135 A/C; VEGFR2: -2854 G/T and +23408 A/C).
PDGFB +1135 C allele was associated with shorter DFS and OS in univariate analyses and was identified as a negative prognostic marker for DFS and OS in lung adenocarcinoma patients (DFS: harard ratio (HR) 2.08, 95% confidence interval (CI) 1.21-3.57, p=0.008; OS: HR 2.24, 95% CI 1.26-4.00, p=0.006). No associations were evident in squamous cell lung carcinoma patients. Remaining polymorphisms showed associations with advanced tumor stage (VEGFR2 +23408 A/C), tumor grading (S1PR1 -1577 G/T) or nodal status (VEGFR2 +23408 A/C, eNOS 27 bp VNTR), but no further correlations in survival analyses were evident.
Genotyping of the PDGFB +1135 A>C polymorphism could be a useful tool to identify high-risk lung adenocarcinoma patients.

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