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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-76008
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2015/7600/


Die Rolle von IL-17 im Kontext der sekundären Gewebeschädigung bei zerebraler Ischämie

Weymar, Anna

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Freie Schlagwörter (Deutsch): Interleukin-17 , Schlaganfall , Neutrophile , Neuroinflammation , γδ-T-Zellen
Basisklassifikation: 44.45 , 44.90
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Magnus, Tim (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 16.07.2015
Erstellungsjahr: 2014
Publikationsdatum: 10.11.2015
Kurzfassung auf Deutsch: Der ischämische Schlaganfall ist nach wie vor eine der häufigsten Ursachen für Tod und bleibende Behinderungen weltweit. Die jüngsten Forschungsergebnisse zeigen, dass neben dem primären Schaden durch den Gefäßverschluss dem sekundären Schaden durch die Reperfusion eine wichtige Rolle zukommt. Hierbei treten zahlreiche Immunzellen aus dem Blut durch die zusammengebrochene Blut-Hirn-Schranke ins Parenchym über, wobei ihre Entzündungsaktivität im ischämischen Gewebe den primären Schaden vergrößert.

Die einzelnen Zellpopulationen tragen hierzu in unterschiedlichem Maße bei. Die absterbenden Neuronen schütten Gefahrensignale aus und aktivieren dadurch hirneigene Immunzellen, die Mikroglia; diese setzen proinflammatorische Zytokine frei und locken die Zellen des Immunsystems aus den Gefäßen ins Hirngewebe. Dabei kommt eine kritische Rolle den γδ-T-Zellen zu, da diese frühzeitig einwandern und ein wichtiges proinflammatorisches Zytokin, Interleukin-17 produzieren. Des Weiteren hat speziell die Infiltration der neutrophilen Granulozyten einen besonders schädlichen Einfluss auf das Schicksal des Hirnparenchyms. Die vorliegende Arbeit hat das Ziel, die Rolle von IL-17 im Kontext der sekundären Gewebeschädigung beim ischämischen Schlaganfall zu charakterisieren und seinen Wirkungsmechanismus zu spezifizieren.

In den in vitro Experimenten dieser Arbeit wurden die Astrozyten als Zielzellen von IL-17 im ZNS nach einem Schlaganfall identifiziert. Außerdem zeigte sich, dass IL-17 erst in Kombination mit einem anderen proinflammatorischen Zytokin, TNF-α, seine volle immunologische Funktion im Kontext der frühen postischämischen Entzündungsreaktion entfaltet. Diese besteht in der Stabilisierung der mRNA von diversen durch TNF-α hochregulierten Chemokinen, Wachstumsfaktoren und Metalloproteinasen (insbesondere von CXCL1). Die entscheidende Konsequenz der kombinierten Stimulation durch IL-17 und TNF-α besteht damit in einer Amplifikation, nicht lediglich Addition, der Expression von entsprechenden Zielgenen. Unter diesen ist CXCL-1 hauptverantwortlich für die Neutrophileninfiltration nach einer zerebralen Ischämie. Neben der Induktion und Amplifikation der Neutrophileninfiltration, trägt IL-17 zusätzlich zum postischämischen Gewebeschaden durch die Induktion von weiteren Molekülen (z.B. MMP3) bei, die unabhängig von infiltrierenden Neutrophilen zu einem Progress der ZNS-Schädigung führen können.

Im in vivo Teil konnten die Daten aus den in vitro Versuchen bestätigt werden: Tiere, denen γδ-T-Zell- oder IL-17-Rezeptor fehlt, haben signifikant erniedrigte Chemokin-Levels, was mit der in Vorarbeiten nachgewiesenen geringeren Neutrophileninfiltration und reduzierten Schlaganfallvolumina im Einklang steht.

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