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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-76295
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2015/7629/


Eigenschaften und Veränderungen von spannungsgesteuerten K+-Strömen und ihr Einfluss auf das Aktionspotenzial in mechanisch entlasteten Kardiomyozyten der Ratte

Hedinger, Nils

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SWD-Schlagwörter: Aktionspotenzial
Freie Schlagwörter (Deutsch): kardiale Repolarisation , Aktionspotenzial , Ratte , Entlastung , kv4x
Basisklassifikation: 44.37
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Schwoerer, Alexander (PD Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 05.11.2015
Erstellungsjahr: 2015
Publikationsdatum: 30.11.2015
Kurzfassung auf Deutsch: Die Anpassungsfähigkeit des Herzens ist ebenso beeindruckend wie wichtig. Sie ermöglicht ein Überleben des Organismus unter den unterschiedlichsten Anforderungen. Viele Herzerkrankungen führen im Rahmen dieser Anpassungsfähigkeit zu einer Herzhypertrophie, zu elektrophysiologischen Veränderungen der Repolarisation sowie einer Genexpression, die einem fetalen Muster ähnelt. Diese Veränderungen werden in der Literatur häufig als kardiales Remodeling zusammengefasst. Es wird davon ausgegangen, dass dieses Remodeling trotz initialer Verbesserungen langfristig zu einer Verschlechterung der Herzfunktion führt und maligne Herzrhythmusstörungen (HRST) begünstigen kann. Die Therapie der terminalen Herzinsuffizienz durch eine mechanische, kardiale Entlastung mit ventrikulären Unterstützungssystemen (VADs) gewinnt zunehmend an Bedeutung. Eine deutlich bessere Verfügbarkeit der Systeme als Spenderorgane und eine Verbesserung der Lebensqualität führen zu einer stetigen Zunahme der implantierten Systeme. Auch die kardiale Entlastung durch VADs führt zu einem kardialen Remodeling. Dieses scheint in der fetalen Genexpression und in der Umstellung des Metabolismus dem Remodeling von Herzinsuffizienz/Herzhypertrophie zu ähneln, obwohl gegensätzliche mechanische Stimuli vorliegen. Über die elektrophysiologischen Folgen einer solchen Entlastung ist bisher noch wenig bekannt. Eine der am häufigsten auftretenden Komplikationen im Verlauf der VAD-Therapie stellt das Auftreten von malignen HRST dar. Ein vermehrtes Auftreten von HRST mit QT-Zeit-Verlängerungen legt eine Verlängerung der Aktionspotenzialdauern (APD) und eine Reduktion der zur kardialen Repolarisation beitragenden K+-Ströme, wie dem Ito nahe. Dieser Zusammenhang ist bereits bei drucküberbelasteten, hypertrophierten Herzen bekannt. Daraus begründet sich die Hypothese dieser Arbeit, dass eine Druckentlastung die gleichen elektrophysiologischen Veränderungen der Aktionspotenzialdauern und der ihr zugrunde liegenden repolarisierenden Ionenströme induziert, wie eine Drucküberbelastung. Die vorliegende Arbeit untersucht mit Hilfe einer Ganzzellableitung, der Patch-Clamp-Technik, Änderungen der ventrikulären Aktionspotenziale und deren zugrunde liegender K+-Ströme, bei Druckentlastung an einem Tiermodell. Herzen von männlichen Lewis Ratten wurden einer zweiwöchigen Entlastungstherapie mittels heterotoper Herztransplantation (hHTx) ausgesetzt und anschließend mit den nativen Herzen der Empfängertiere verglichen. Die Ausbildung einer kardialen Atrophie wurde zunächst durch eine echokardiographische in vivo Untersuchung und anschließend durch die Messung der Zellkapazität im Patch-Clamp-Versuch verifiziert. Nach einer enzymatischen Zellisolation wurden linksventrikuläre Kardiomyozyten in eine endokardiale und eine epikardiale Gruppe, jeweils für die hHTx-entlasteten Zellen sowie für die Kontrollen, unterteilt. Es konnte mit der Patch-Clamp-Technik gezeigt werden, dass es nach der zweiwöchigen Entlastung bei epikardialen und endokardialen Zellen zu einer Abnahme der Zellgröße, zu einer Verlängerung der APD und zu einer Reduktionen der repolarisierenden Ströme Ito und Isus bei unveränderter Kanalkinetik kommt. Die unveränderte Kinetik sowie die von einer assoziierten Arbeitsgruppe gemessene Reduktion der Expression der Ionenkanalproteine des Ito deuten auf eine reduzierte Kanalanzahl als Ursache für die Reduktion der Ströme hin. Im Gegensatz hierzu fanden sich keine Änderungen im IK1. Zusammengenommen spiegeln diese Ergebnisse die Untersuchungen von Tiermodellen mit kardialer Hypertrophie sowie Untersuchungen von humanen, insuffizienten Herzen wider. Die Hypothese dieser Arbeit, dass eine Entlastung der Herzen das gleiche elektrophysiologische Remodeling induziert wie es in hypertrophierten Herzen zu finden ist, konnte damit bestätigt werden. Die beobachteten Änderungen in der zellulären Elektrophysiologie könnten ursächlich für die bei LVAD Patienten vermehrt auftretenden HRST sein.

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