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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-76424
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2015/7642/


New aspects of quality control of pharmaceutical tablets with special focus on enzyme tablets

Neue Aspekte zur Qualitätskontrolle von pharmazeutischen Tabletten mit speziellem Fokus auf Enzymtabletten

Klukkert, Marten

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Freie Schlagwörter (Deutsch): Tablettierung , multivariate Datenanalyse , UV-Imaging
Freie Schlagwörter (Englisch): tableting multivariate data analysis , chemical imaging , uv imaging
Basisklassifikation: 58.28
Institut: Chemie
DDC-Sachgruppe: Chemie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Leopold, Claudia S. (Prof. Dr.)
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 26.11.2015
Erstellungsjahr: 2015
Publikationsdatum: 04.12.2015
Kurzfassung auf Deutsch: Die Herstellung pharmazeutischer Tabletten ist üblicherweise ein mehrstufiger Prozess, der Vorgänge wie das Tablettieren an sich, das Überziehen der Tabletten sowie deren Verpackung einschließt. In letzter Zeit hat sich die Tablettierung zu einem attraktiven alternativen Verfahren zur Formulierung von Protein-Arzneistoffen entwickelt, da vielversprechende Ansätze zur Verbesserung der oralen Bioverfügbarkeit von Proteinen entwickelt wurden. Hieraus resultiert ein wachsendes Interesse am Einfluss der Tablettierung auf die physikochemischen Eigenschaften von Proteinen. Daher wurde im ersten Kapitel dieser Arbeit der Einfluss des Pressdrucks auf die Konformation und die thermische Stabilität von Trypsin, einem Modellprotein, untersucht. Die Studie hat gezeigt, dass dessen enzymatische Aktivität mit steigendem Pressdruck abnimmt und mit Konformationsänderungen im festen Aggregatzustand des Proteins einhergeht, die jedoch bei Rekonstitution der Tabletten in Wasser teilweise reversibel sind. Die irreversiblen Konformationsänderungen konnten qualitativ und quantitativ präzise durch Infrarotspektroskopie der Proteinlösungen bestimmt und anhand dieser die Trypsin-Aktivität abgeschätzt werden. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass der Tablettierdruck die thermische Stabilität von Trypsin reduziert, was anhand einer reduzierten Reversibilität der Faltung nach Denaturierung belegt wurde.
Bedingt durch die Quality by Design (QbD) und Process Analytical Technology (PAT) Initiativen der Regulierungsbehörden die seit dem Jahr 2004 veröffentlicht wurden, ändert sich schrittweise die Strategie der pharmazeutischen Hersteller hinsichtlich der Kontrolle der Produktqualität. Die konventionelle Analytik von repräsentativen Produktmustern in Qualitätskontrolllaboren wird ergänzt um Methoden, die es erlauben, die Produktqualität bereits innerhalb der Fertigungslinie zu erfassen. Eine solche Probencharakterisierung in ‚Echtzeit‘ ermöglicht eine Korrelation zwischen den erfassten Produktspezifikationen und den Herstellungsparametern und ermöglicht die Etablierung eines Feedback-Kontrollsystems zur gezielten Steuerung des Prozesses. Zu diesem Zweck haben sich spektrale Imaging Methoden als wertvolle Alternativen zu herkömmlichen Qualitätskontroll-Methoden erwiesen, da sie nicht-zerstörend und ohne weitere Probenvorbereitung räumlich aufgelöste spektrale Informationen liefern. Ein weiteres Ziel dieser Arbeit war es daher, die Eignung des multispektralen UV-Imaging als zuverlässige und schnelle Methode zur Qualitätskontrolle von Tabletten zu untersuchen. Hierbei sollten Bildauswerte-routinen eingesetzt werden, die Potential zur Charakterisierung von Tabletten in Echtzeit haben. Beim Tablettieren werden durch die auf das Tablettiergut einwirkenden Kräfte die physikochemischen Eigenschaften der hergestellten Tabletten beeinflusst. Daher wurde im zweiten Kapitel dieser Arbeit untersucht, ob sich mittels UV-Imaging qualitätsrelevante chemische und physikalische Tabletteneigenschaften bestimmen lassen. Anhand der UV-Bilder konnten einerseits chemische Informationen über den (Protein)-Arzneistoffgehalt bestimmt werden sowie physikalische Parameter wie die Härte der Tabletten erfasst, Absplitterungen detektiert und qualitative als auch quantitative Informationen über den Dichteverlauf an der Tablettenoberfläche gewonnen werden.
Um die gewünschten Tabletteneigenschaften und damit die Patientensicherheit zu gewährleisten, ist es zudem notwendig, Risse auf der Tablettenoberfläche zu erkennen und die Unversehrtheit und Lesbarkeit von Einprägungen sicherzustellen. Ein Ziel der im dritten Kapitel dieser Arbeit beschriebenen Studie war es daher, diese Oberflächenmerkmale durch UV-imaging zu bestimmen. Zudem ist während des Verpackungsprozesses von Tabletten die korrekte Füllung der Blister sicherzustellen und eine Kreuzkontamination in der Produktionslinie zu verhindern. Ein weiteres Ziel dieser Studie war es daher, anhand der UV-Bilder eingeblisterte Tabletten zu detektieren, sowie Blister anhand der Art der verpackten Tabletten und der verwendeten Siegelfolie zu charakterisieren. Es zeigte sich, dass UV-Imaging eine präzise Erkennung von Rissen sowie Defekten an Einprägungen ermöglicht. Zudem stellt UV-Imaging eine geeignete Methode zum Detektieren verblisterter Tabletten sowie zur Klassifizierung von Blistern anhand der Art der sich darin befindlichen Tabletten und der verwendeten Siegelfolie dar.
Das Überziehen von Tabletten ist ein weiterer häufig durchgeführter Prozessschritt der Tablettenherstellung, da Überzüge z.B. der Steuerung der Arzneistofffreisetzung, sowie der Erleichterung der Tabletteneinnahme oder der Verbesserung des Erscheinungsbilds der Tabletten dienen. Im vierten Kapitel dieser Arbeit wurde die Eignung des UV-imaging zur Untersuchung der Unversehrtheit und Oberflächen-beschaffenheit von Tablettenüberzügen untersucht. Anhand der UV-Bilder konnten verschiedene Arten von Defekten des Überzugs detektiert, unterschieden und lokalisiert werden. Zudem konnten Tabletten mit einem homogenen von solchen mit inakzeptabel inhomogenen Überzug unterschieden werden.
Kurzfassung auf Englisch: Manufacturing of pharmaceutical tablets is usually a multistep process including compaction of the powder blend, tablet coating, and packaging. Lately, tableting has become an attractive formulation alternative for protein Active Pharmaceutical Ingredients (APIs) as promising approaches for oral delivery and bioavailability of biomacromolecules have been developed. Thus, there is an increasing interest in the effect of the compaction pressure on the integrity of protein APIs. Therefore, in the first chapter of this work the influence of the compaction pressure during tableting on the conformation and thermal stability of trypsin, a model protein API, was investigated. The study revealed that with increasing compaction pressure the enzymatic activity of trypsin decreases, accompanied by conformational alterations in the solid state, which were found to be partially reversible upon tablet reconstitution in water. The irreversible conformational changes could be accurately determined qualitatively and quantitatively by aqueous state infrared spectroscopy and could be used as estimate for trypsin enzymatic activity. Furthermore, it was shown that trypsin thermal stability was reduced by the applied compaction pressure, as demonstrated by a significantly reduced folding reversibility after denaturation.
Caused by the Quality by Design (QbD) and Process Analytical Technology (PAT) frameworks launched by the regulatory authorities from 2004 on, pharmaceutical manufacturers successively change their quality control strategy from testing representative samples in laboratories to monitoring product quality in the manufacturing line. This so-called real-time sample characterization allows to correlate the determined product specifications with the manufacturing parameters and to establish a feedback control system that is beneficial for process understanding and control. For this purpose, spectral imaging techniques have been shown to be attractive alternatives to traditional quality control procedures, as they are non-destructive, do not require sample preparation, and provide spatially resolved spectral information. In this context, the second goal of this work was to investigate the suitability of multispectral UV imaging as a reliable and rapid technique for quality control of tablets. Image analysis routines should be established having potential for real-time tablet characterization. Upon compaction, stresses applied to the tablet formulation influence the physicochemical properties of the prepared tablets. Therefore, in the second chapter of this work the applicability of multispectral UV imaging for determination of quality-relevant chemical and physical tablet attributes was investigated. Based on UV images, the tablet (protein)-API content and hardness could be assessed, splintering of tablets could be detected and qualitative as well as quantitative information about the surface density distribution was obtained.
To guarantee the desired tablet performance and to ensure patient safety it is essential to detect cracks on the tablet surface as well as to verify intactness and readability of imprinted codes. Therefore, one aim of the third study described in this work was to monitor these tablet attributes by UV imaging. Furthermore, during tablet packaging it is required to control correct filling of blister packs and to prevent cross contamination in the production line. Therefore, another goal of this study was to apply UV imaging to detect tablets in blister packs as well as to characterize blister packs according to the type of the packaged tablets and the used blister sealing foil. It could be shown that UV imaging allows accurate detection of cracks and imprint defects. In addition, it could be confirmed, that UV imaging is a valuable technique to detect tablets within blisters as well as to classify blister packs based on the type of the tablets therein and the type of the blister sealing foil.
Coating is another common tablet manufacturing step, as coatings may control the API release, facilitate the tablet intake, and improve tablet appearance. Thus, in the fourth chapter of this work, the applicability of UV imaging was investigated in terms of evaluation of tablet coating intactness and texture. Based on UV images, different types of coating layer defects could be detected, distinguished, and localized. In addition, UV imaging allowed differentiation of tablets with a homogeneous coating from those with an unacceptably inhomogeneous coating texture.

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