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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-76503
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2015/7650/


The cytokine IL-22 modulates the immune response during Plasmodium berghei ANKA infection in mice (mus musculus)

Das Zytokin IL-22 moduliert die Immunantwort im Verlauf einer Plasmodium berghei ANKA Infektion in der Maus (Mus musculus)

Sellau, Julie Marie-Claire

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SWD-Schlagwörter: Malaria , Immunregulation
Freie Schlagwörter (Deutsch): IL-22 , adaptive Immunantwort , Plasmodium berghei ANKA
Freie Schlagwörter (Englisch): IL-22 , adaptive immune response , Plasmodium berghei ANKA
Basisklassifikation: 44.45 , 44.75
Institut: Biologie
DDC-Sachgruppe: Biowissenschaften, Biologie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Gilberger, Tim-Wolf (Prof. Dr.)
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 11.12.2015
Erstellungsjahr: 2015
Publikationsdatum: 23.12.2015
Kurzfassung auf Englisch: During plasmodial infection, it is of crucial importance to maintain the balance between pro- and anti-inflammatory immune response, since the disruption leads to severe malaria pathology. Members of the IL-10 cytokine family have a modulatory effect on the immune response and control the immune system during infection. Especially IL-10 itself acts highly immunosuppressive and its absence leads to a fatal outcome of disease. One member of the IL-10 cytokine family is IL-22. This cytokine is closely related to IL-10 concerning the sequence homology and shares a receptor chain with IL-10. The receptor complex of IL-22, which consists of the IL-10Rß chain and the IL-22Ra1 chain, is thought to be expressed by non-hematopoietic cell, e.g. hepatocytes, even though IL-22 itself is mainly produced by cells of the immune system. In this present study, an increased level of IL-22 was determined in the blood plasma of Plasmodium falciparum (P. falciparum) infected humans compared to healthy participants of the study. The same result was obtained in a comparable murine malaria model which includes the infection of C57BL/6 mice with Plasmodium berghei ANKA (PbA). Furthermore IL-22-deficient mice and wt mice were infected with PbA to elucidate the role of IL-22 during plasmodial infection concerning the pathology and the development of parasitemia. The occurrence of cerebral malaria symptoms was higher in the absence of IL-22 accompanied by an early induction of IFNgamma and a decreased level of parasitemia. Since the PbA sporozoite burden in the liver of IL-22-/- mice is similar to wild type mice, the lower parasitemia is not due to a different infectivity of sporozoites to hepatocytes in the liver, even though hepatocytes express the IL-22 receptor complex. Hence the blood stage of malaria was further characterized and a higher secretion of IFNgamma by different T cell subtypes was found at an early time point of PbA infection in IL-22-/- mice, indicating that the activation of the adaptive immune system is modulated in the absence of IL-22. This was confirmed with the observation that dendritic cells, the classical connection point between the innate and the adaptive immune system, of IL-22-/- mice show an enhanced expression of costimulatory receptors upon stimulation, in-vitro by LPS as well as in vivo during PbA infection. Therefore, it can be assumed that dendritic cells are influenced by IL-22. This assumption can be reinforced by the observation that the IL-22Ra1 chain is detectable upon stimulation of dendritic cells by PCR.

Kurzfassung auf Deutsch: Während der Malaria ist es von besonderer Bedeutung das Gleichgewicht zwischen einer pro-inflammatorischen und einer anti-inflammatorischen Immunantwort zu bewahren, da eine Beeinträchtigung des Systems zu einer schweren Pathologie der plasmodialen Infektion führen kann. Mitglieder der Interleukin (IL)-10 Zytokin-Familie besitzen die Fähigkeit die Immunantwort bezüglich einer Infektion zu beeinflussen. Besonders IL-10 selbst kennzeichnet sich durch immunregulatorische Funktionen aus. Dies konnte bereits durch die fatale Auswirkung der Abwesenheit von IL-10 während einer Plasmodium Infektion im Mausmodell gezeigt werden. Ein Mitglied der IL-10 Zytokin-Familie ist IL-22. Dieses Zytokin ist eng mit IL-10, bezüglich der Sequenzhomologie und der Eigenschaft sich eine Rezeptorkette mit IL-10 zu teilen, verwand. Die Expression des IL-22 Rezeptorkomplexes, bestehend aus der IL-10Rß Kette und der IL-22Ra1 Kette, wurde bisher nicht-hämatopoetischen Zellen, z.B. Hepatozyten, zugeschrieben. Im Gegensatz dazu wird IL-22 von Zellen des Immunsystems produziert. In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass die IL-22 Konzentration im Plasma Plasmodium falciparum infizierter Menschen im Vergleich zu gesunden Menschen erhöht ist. Das gleiche Ergebnis konnte auch in einem vergleichbaren Mausmodell dargestellt werden, welches die Infektion von Mäusen der Art C57BL/6 mit dem Plasmodium berghei ANKA (PbA) beinhaltet. Des Weiteren wurden IL-22 defiziente Mäuse und wild-typ Mäuse mit PbA infiziert, um die Rolle von IL-22 im Verlauf der Malaria bezüglich der Pathologie und der Parasitämie zu analysieren. Das Auftreten von zerebralen Symptomen war verstärkt in der Abwesenheit von IL-22, begleitet von einer frühen Induktion von IFNgamma als auch einer niedrigeren Parasitämie. Da sich die PbA-Sporozoitenlast in der Leber nicht unterscheidet, kann die verringerte Parasitämie nicht durch eine unterschiedliche Infektiosität der PbA-Sporozoiten gegenüber der IL-22Ra1 Kette exprimierenden Hepatozyten erklärt werden. In der Blutphase konnte eine verstärkte Produktion von IFNgamma durch verschiedene T-Zellpopulationen an einem frühen Zeitpunkt der PbA Infektion gezeigt werden. Dies führte zu der Annahme, dass die Aktivierung des adaptiven Immunsystems in der Abwesenheit von IL-22 modifiziert ist. Die klassische Verbindung zwischen dem angeborenen und dem adaptiven Immunsystem obliegt den dendritischen Zellen, welche in IL-22-/- Mäusen eine verstärkte Expression von kostimulatorischen Rezeptoren aufweisen. Dies konnte sowohl in vitro, durch LPS Stimulation, als auch in vivo, in der PbA Infektion, gezeigt werden. Somit kann davon ausgegangen werden, dass dendritische Zellen durch IL-22 beeinflusst werden können. Diese Behauptung kann durch die per PCR nachgewiesene Expression der IL-22Ra1 Kette auf stimulierten dendritischer Zellen bestätigt werden.

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