Mutationen des L1CAM-Gens und deren Einfluss auf die phänotypische Ausprägung der L1-Spektrumkrankheiten

Abstract

Der kongenitale Hydrocephalus kommt bei einer Vielzahl von Erkrankungen vor. Unter den monogenen Formen sind autosomal-rezessive und X-chromosomale Vererbungen die häufigsten. Bei bis zu 25 % der männlichen Individuen mit angeborenem Hydrocephalus sind Mutationen im X-chromosomalen L1CAM-Gen krankheitsursächlich. Zusammenhänge zwischen bestimmten L1CAM-Mutationstypen und der Schwere des Krankheitsbildes wurden in der Literatur bereits beschrieben. Zielsetzung der vorgelegten Arbeit war es, die bisherige Literatur kritisch darzustellen und durch die Analyse von zum Teil noch nicht publizierten Daten einen weiteren Beitrag zum Verständnis dieses Zusammenhanges zu leisten. Von den insgesamt 105 in dieser Analyse eingeschlossenen männlichen Patienten mit Hydrocephalus trugen 31 eine Missense-Mutation, 30 eine Splice-Site-Mutation, 26 eine Nonsense-Mutation, 11 eine Deletion und 7 eine Duplikation. Bei der Analyse des Zusammenhanges zwischen Genotyp und Phänotyp gibt es im Falle des L1CAM-bedingten Hydrocephalus zwei grundsätzliche Schwierigkeiten: Zum einen sind die Phänotyp-Merkmale nicht quantitativ messbar, weshalb wir für eine Vergleichbarkeit der erhobenen phänotypischen Patientenmerkmale einen semiquantitativen Punktewert-Score ausgearbeitet haben. In der Gesamtschau zeichneten sich dabei drei Gruppen ab, deren Phänotyp wir als durchschnittlich schwer, mäßig schwer und besonders schwer betrachteten. Zum anderen zeichnet sich das L1CAM-Gen durch eine große allelische Heterogenität aus, so dass praktisch alle Patienten ihre eigene „private“ Mutation tragen. Bei der Klassifikation der Mutationen wählten wir deshalb einen Ansatz, der die funktionelle Gemeinsamkeit der einzelnen Mutationen widerspiegelt: Wir unterschieden ein klassisches oder funktionelles Null-Allel (Leserasterverschiebungen, Splice-Site- und Nonsense-Mutationen) von Missense-Mutationen (Austausch einzelner Aminosäuren). Übereinstimmend mit der Literatur fanden wir, dass das komplexe Genotypmerkmal Mutationstyp und die Lokalisation der daraus resultierenden molekularen Veränderung im L1-Protein die individuelle Krankheitsausprägung besser erklärt als der jeweilige Parameter alleine. Unsere Analyse deckte zwar keine Mutations-Hot-Spots oder vorherrschende Mutationstypen auf, ergab aber Hinweise auf rekurrente Sequenzvarianten. So fanden wir neun Mal bei zwei oder mehr Patienten, die nicht offensichtlich miteinander verwandt waren, jeweils die gleiche Mutation. Durch das verbesserte Verständnis der Genotyp-Phänotyp-Korrelation können genauere Abschätzungen des zu erwartenden Krankheitsverlaufes und neue wissenschaftliche Erkenntnisse bei Patienten mit L1-Spektrumkrankheiten erreicht werden. Bei Patienten mit Verdacht auf L1-Spektrumkrankheiten tragen nicht zuletzt unsere Ergebnisse zu einer Verbesserung der praktischen Diagnostik durch gezielte Untersuchung von Exonen mit überdurchschnittlich hohem Anteil von Mutationen bei.

Congenital hydrocephalus is a symptom of many different diseases. As to the monogenic forms, autosomal recessive and X-chromosomal traits are frequent. In about 25% of male patients with congenital hydrocephalus, mutations of the L1CAM gene are causative. Positive correlation between the types of L1CAM mutations and the severity of the phenotype has already been reported. The goal of the present work was to provide additional data on genotype-phenotype correlation and critically review the relevant literature available to date. To accomplish this goal, we studied a cohort of 105 male patients carrying 94 different very probably disease-causing L1CAM mutations. The mutations were broadly classified according to their expected functional consequences, i.e. predicting null alleles or true missense mutations. In order to compare the patients’ phenotypes, a semiquantitative scoring system was developed that revealed three phenotype groups with average, pronounced or extreme severity. In agreement with the findings reported by others, we found that the type of mutations and the position of the change of the L1 protein together provide a better estimate of disease severity then each of the parameters alone.