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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-77311
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2016/7731/


RNA Energetics And Sequence Design

Betrachtungen der Energie von RNS und RNS Sequenzgestaltung

Bienert, Stefan

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SWD-Schlagwörter: Bioinformatik , RNS
Freie Schlagwörter (Deutsch): Bioinformatik , RNS , Wasserstoffbruecken , Sequenzdesign
Freie Schlagwörter (Englisch): Bioinformatics , RNA , H-Bonds , Sequence Design
Basisklassifikation: 35.11 , 35.75 , 54.76 , 35.06
Institut: Chemie
DDC-Sachgruppe: Chemie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Torda, Andrew (Prof. Dr.)
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 29.01.2016
Erstellungsjahr: 2015
Publikationsdatum: 04.03.2016
Kurzfassung auf Deutsch: RNA wurde einst lediglich als Träger genetischer Information betrachtet. Jedoch wurde im vergangenen Jahrzehnt eine Reihe von relevanten regulatorischen Funktionen dieses Moleküls entdeckt. Ebenso hat das Design von Molekülen eine lange Tradition in Fachgebieten wie Wirkstoffentwurf, Bio-Engineering und Nanotechnologie. Die Zielsetzung dieser Arbeit ist es diese beiden Themen zu verbinden zur Entwicklung von Methoden zum Automatisierten Design von RNA Sequenzen die sich in eine vorgegebene Form falten.

Dies ist ein diskretes Problem, da Design von RNA Sequenzen bedeutet, fuer jede Position in einer Struktur, eine von vier Basen auszuwählen. Wir hingegen verwenden eine Methode aus der Chemieinformatik (Self-Consistent Mean Field Optimisation), welche es uns erlaubt das Problem als kontinuierliche Optimierung zu behandeln. Wir zeigen, dass es damit möglich ist beliebige Formen von Sekundaerstrukturen zu behandeln, im Gegensatz zu anderen Ansätzen.

Eine Prototyp-Implementation um das Prinzip zu zeigen ist die eine Herausforderung, Software zu schreiben die tatsaechlich im Laboralltag besteht, hingegen weitaus schwieriger. In dieser Arbeit wird im Rahmen einer Fallstudie die Struktur einer von unserer Software designten Sequenz in vitro ueberprueft.

Wenn man sich mit dem Gebiet der computergestuetzten Strukturanlayse und Design befasst, trifft man immer wieder auf Definitionen die von diskreten Zustaenden, also einer starren Welt, ausgehen. Im ersten Teil dieser Arbeit zeigen wir, anhand von Wasserstoffbruecken in RNA Molekülen, das diese starren Definitionen nicht der chemischen Wahrheit entsprechen. Hier ist die Energie von Wasserstoffbruecken eine kontinuierliche geometrische Funktion anstatt einer diskreten Eigenschaft.
Kurzfassung auf Englisch: The polynucleotide, RNA was once thought to be a carrier of genetic information, but in the last decade, a variety of regulatory roles have been discovered. At the same time, molecular design has a long tradition in fields from pharmaceuticals to bio-engineering and nanotechnology. The aim of this work combines these two topics in the development of methods for the automatic design of an RNA sequence that will fold into a desired shape.

This is strictly a discrete problem since design means choosing one of four base types for each position in a structure. We however have taken a procedure from computational chemistry (self-consistent mean field optimisation) which lets us treat it as a continuous optimisation procedure. This means that, unlike other attempts to treat this problem, we show that we can treat arbitrary shapes and structures.

Proof of principle code is one challenge, but producing software which is useful to an experimental group is more difficult. In a case study the software is used to design a sequence which is validated in vitro to form the expected structure.

When surveying the field of structure analysis and design computationally, one often finds definitions assuming discrete states, a rigid world. In the first part of this work, we show on hydrogen bonding in RNA molecules, these rigid definitions are a convenience and not the chemical truth. Here, the energy associated with hydrogen bonds is a continuous function of geometry and not a discrete property.

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