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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-77637
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2016/7763/


Genetische Varianten im KLF14-Gen und deren Einfluss auf Dyslipidämien sowie Adipositas und Diabetes mellitus Typ 2

Genetic variants in the KLF14-gene and their effects on dyslipidemia, adiposity and diabetes mellitus type 2

Schlegel, Anna Franziska

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Freie Schlagwörter (Deutsch): Dyslipidämie , Genetik , Varianten , KLF14
Freie Schlagwörter (Englisch): Dyslipidemia , Genetic , Variants , KLF14
Basisklassifikation: 44.48
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Beil, Frank-Ulrich (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 05.02.2016
Erstellungsjahr: 2015
Publikationsdatum: 01.03.2016
Kurzfassung auf Deutsch: Der Lipidstoffwechsel wird durch diverse Rezeptoren und Enzyme reguliert. Diese werden auf verschiedenen Genen kodiert. Bei der Mehrheit der Dyslipidämie-Patienten besteht keine monogenetische Störung mit klassischer Vererbung nach Mendel, sondern es können eine Vielzahl von genetischen Varianten ursächlich sein. Dabei ist noch nicht vollständig geklärt, welchen Effekt die einzelnen Varianten haben und wie diese zusammenwirken. Der KLF14-Genlocus kodiert für einen Transkriptionsfaktor und wurde mit verschiedenen Stoffwechselwegen assoziiert, unter anderem mit dem Lipidmetabolismus. In der vorliegenden Arbeit ist die genetische Variante S58P des KLF14-Genlocus auf einen Zusammenhang mit Dyslipidämien untersucht wurden. Hierbei zeigten Träger des selteneren G-Allels einen signifikant niedrigeren HDL-Cholesterinwert, welcher auch in der männlichen Subpopulation bestätigt wurde. Dieses Ergebnis spiegelt nicht die bisher veröffentlichten Ergebnisse zu genetischen Varianten im KLF14-Gen wider. Da es sich in der untersuchten Population um schwer dyslipidämische Patienten handelt, sind abweichende Ergebnisse durchaus möglich. Die Patienten können Träger zusätzlicher genetischer Varianten mit größeren Effekten als der S58P-Polymorphismus sein. Patienten mit Dyslipidämien leiden meist auch an an-deren Stoffwechselstörungen, weshalb die Arbeit auf die Parameter Adipositas und Diabetes mellitus Typ 2 erweitert wurde. Trägerinnen des G-Allels sind signifikant häufiger in der Nicht-Adipositas Gruppe mit einem BMI < 30 kg/m² vorhanden. Dieses Ergebnis wird bestätigt durch die Tendenz zu einem durchschnittlich niedrigeren BMI-Wert und ist schlüssig mit tendenziell höheren HDL-Perzentilen bei Frauen verknüpft. Ein Zusammenhang mit Diabetes mellitus Typ 2 konnte nicht gezeigt werden. Durch die auseinander divergierenden Werte bei Männern und Frauen wird ein geschlechtsspezifischer Effekt der Variante vermutet. Für die Variante rs4731702 sind bereits ähnliche Vermutungen publiziert worden. Außerdem konnte in der Arbeit eine vollständige Kopplung der SNPs S58P, P47Q und A39A nachgewiesen werden, welche für nachfolgende Studien genutzt werden kann. In der weiteren Forschung müssen auch die Interaktionen zwischen den Genen, epigenetische Modulationen und der Einfluss von Umweltfaktoren berücksichtigt werden. Hierfür ist die Entwicklung effizienter und leistungsfähiger neuer Technologien notwendig. Das Verständnis der genetischen Ursachen komplexer Erkrankungen ist die Grundlage für Zukunftsvisionen wie die personalisierte Medizin.
Kurzfassung auf Englisch: The KLF14-gene locus is associated with multiple metabolic traits. Recently the novel S58P polymorphism has been associated with dyslipidemia and a reduced risk for myocardial infarction. In our study we observed a significantly lower HDL for carriers of the G allele, reproducible in the subgroup of men. Our findings are controversial to previous studies. One reason is that we examined a dyslipidemic group probably harbouring genetic variants with higher effect size than the S58P polymorphism. Furthermore in the subgroup of women the frequency of carriers of the G allele was significantly higher in the none-adiposity group compared to adiposity group. There was no statistically significant difference for diabetes mellitus type 2. The inconsistent data for men and women indicate a sex-specific effect of KLF14. A Hardy Weinberg disequilibrium is shown for SNP S58P, A39A and P47Q. In search of the missing heritability a focus hast o be on gene-environment and gene-gene interaction.

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