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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-78387
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2016/7838/


Einfluss der negativen T-Zell-Kostimulation auf die CD8+ T-Zell-vermittelte Immunantwort in der experimentellen Infektion mit Orientia tsutsugamushi

Influence of negative T cell costimulation on CD8+ T cell mediated immune response during experimental infection with Orientia tsutsugamushi

Lilla, Stefanie

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SWD-Schlagwörter: Orientia tsutsugamushi , T-Zell-Antwort , CTLA-4 , TIM-3 , LAG-3 , PD-1 , Negative Regulation , Kostimulation , Blockade
Basisklassifikation: 44.45 , 42.99
Institut: Biologie
DDC-Sachgruppe: Biowissenschaften, Biologie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Fleischer, Bernhard (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 01.04.2016
Erstellungsjahr: 2016
Publikationsdatum: 08.04.2016
Kurzfassung auf Deutsch: Orientia tsutsugamushi (O. tsutsugamushi) ist ein humanpathogenes intrazelluläres Bakterium,
das über Milbenlarven im südostasiatischen Raum übertragen wird und als Auslöser
des Tsutsugamushi-Fiebers gilt. Dieses führt, abhängig von dem Bakterienstamm, in
bis zu 70 % zum Tod. Bei der Abwehr von O. tsutsugamushi spielt eine massiv aktivierte
CD8+ T-Zell-Antwort eine große Rolle, die - wie aus anderen Infektionen bekannt - jedoch
negativ reguliert werden muss, um immunpathologische Phänomene zu verhindern.
In dieser Arbeit wurde erstmals die Rolle der koinhibitorischen Rezeptoren CTLA-4, PD-1,
TIM-3 und LAG-3 auf die T-Zell-vermittelte Immunantwort während einer murinen O.
tsutsugamushi Infektion untersucht. Während der experimentellen O. tsutsugamushi Infektion
wurden die untersuchten koinhibitorischen Rezeptoren während der akuten Phase
der Infektion vermehrt auf CD4+ und CD8+ T-Zellen exprimiert. CTLA-4 war dabei auf
CD4+ T-Zellen quantitativ am stärksten vertreten. Bei diesen CTLA-4 produzierenden
Zellen handelt es sich jedoch nicht um klassische Foxp3+ Regulatorische T-Zellen, da gezeigt
werden konnte, dass diese während der O. tsutsugamushi Infektion abnehmen. Auf
CD8+ T-Zellen war TIM-3 der am stärksten vertretene negative Regulator. Während die
anderen Regulatoren in der chronischen Phase wieder abnahmen, zeigte PD-1 ein zusätzliches
Maximum in der chronischen Phase. Anders als aufgrund der Beobachtungen in anderen
Infektionsmodellen zu erwarten, führte eine in vivo Blockade von CTLA-4 während
der akuten Phase der O. tsutsugamushi Infektion zu einer massiven Steigerung des CD4+
und einer gleichzeitigen Abnahme des CD8+ T-Zell-Anteils, der zudem einen verminderten
aktivierten Phänotyp durch eine reduzierte Expression von KLRG1, CD11a und CD44 aufzeigte.
Zudem bedingte die Blockade von CTLA-4 einen Anstieg der Bakterienlast in der
Lunge. Auch eine späte Blockade von PD-1 führte zu einer gesteigerten Bakterienlast in
der Lunge, verbunden mit einer gesteigerten Zytokinproduktion von IL-2 und IFNγ durch
T-Zellen. Eine kombinierte Blockade von PD-1, TIM-3 und LAG-3 hatte keinen Einfluss
auf die T-Effektorantwort sowie die Bakterienlast in der Lunge. Interessanterweise konnte
im Zusammenhang mit der erhöhten Bakterienlast nach der frühen CTLA-4 bzw. der späten
PD-1 Blockade eine erhöhte Produktion des anti-inflammatorischen Zytokins IL-10
gezeigt werden, die bei der unveränderten Bakterienlast nach der kombinierten Blockade
nicht nachzuweisen war. Die Daten dieser Arbeit weisen darauf hin, dass CTLA-4 und
PD-1 während der O. tsutsugamushi Infektion nicht hauptsächlich die Effektorantwort inhibieren,
sondern einen inhibitorischen Einfluss auf die regulatorischen Mechanismen der
T-Zell-Antwort zu haben scheinen, wobei es sich um einen bislang nicht beschriebenen
Effekt handelt. Dieser hat zur Folge, dass sich die Effektorantwort und der Verlauf der
antibakteriellen Abwehr durch die Blockade der negativen Kostimulation nicht verbessert,
sondern - zumindest temporär - verschlechtert.
Kurzfassung auf Englisch: Orientia tsutsugamushi (O. tsutsugamushi) is a human pathogenic obligatory intracellular
bacterium that is transmitted via mite larvae mainly in southeast asia and is said to
be responsible for the febrile disease, named scub typhus. Untreated scrub typhus leads
to death in up to 70 % of cases, depending on the O. tsutsugamushi strain. To control
O. tsutsugamushi a strong activated CD8+ T cell response is necessary. But, related to
other infection models, the T cell response has also be negatively regulated to prevent
immunopathological effects. So far little is known about the coinhibition during an infection
with O. tsutsugamushi. During this thesis the role of the costimulatory receptors
CTLA-4, PD-1, TIM-3 and LAG-3 during the T cell mediated immune response was
analyzed during a murine infection with O. tsutsugamushi for the first time. After an
infection with O. tsutsugamushi the analyzed coinhibitory molecules were increased on
CD8+ and CD4+ T cells during the acute phase of the disease. Thereby CTLA-4 was
the most prominent marker on CD4+ T cells. Due to the decrease of CTLA-4+Foxp3+
Tregs during the infection with O. tsutsugamushi this CTLA-4 expressing cells are no
classical Tregs. On CD8+ T cells TIM-3 was the most prominent coinhibitor. While a
decrease of the other coinhibitory receptors during the chronic phase could be observed,
PD-1 showed a two-phase expression with an additional peak during the chronic phase
of the disease. In other infection models a blockade of coinhibitory receptors led to an
increased T cell immune response and a reduced pathogen burden. However an in vivo
blockade of CTLA-4 during the acute phase of the O. tsutsugamushi infection caused an
increase of CD4+ and a decrease of CD8+ T cells, that showed moreover a less activated
phenotype with a decreased expression of KLRG1, CD11a and CD44. In addition there
was an increased bacteria load observed in the lung. Also a blockade of PD-1 during the
chronic phase of the disease led to an increased bacteria load in the lung associated with
an increased cytokine production of IL-2 and IFNγ by T cells. A combined blockade of
PD-1, TIM-3 and LAG-3 didn’t have an influence on the T effector response or the bacteria
load. Interestingly, there was a correlation of the bacteria load after the early CTLA-4
and the late PD-1 blockade with the production of the anti-inflammatory cytokine IL-10,
which wasn’t seen after a combined blockade.
The data show that CTLA-4 and PD-1 are not the main inhibitors of the T effector
response, but may have an inhibitory effect on coinhibitory mechanisms. This doesn’t
result in an improvement of the effector response and the bacterial clearance after a
blockade of the coinhibitors, but - at least temporary- in an impairment.

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