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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-78735
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2016/7873/


Maligne periphere Nervenscheidentumoren bei Neurofibromatose Typ 1 : Angiogeneseprofil

Malignant peripheral nerve sheath tumors in Neurofibromatosis Type 1 : Angiogenetic profile

Velthaus, Janna-Lisa

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Basisklassifikation: 44.81
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Oliveira-Ferrer, Leticia (PD Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 24.03.2016
Erstellungsjahr: 2016
Publikationsdatum: 24.05.2016
Kurzfassung auf Deutsch: MPNST sind seltene aber aggressive Tumoren mit nach wie vor sehr eingeschränkter Prognose. Dies liegt nicht zuletzt daran, dass die einzige kurative Therapieoption die radikale chirurgische Entfernung ist, welche aber aufgrund des häufig lokal fortgeschrittenen Wachstums bei Diagnose-stellung selten erreicht werden kann. Neue Therapien sind daher unbedingt notwendig. Zu den neueren Strategien in der Krebstherapie gehört die antiangiogene Therapie, da Angiogenese einen essentiellen Schritt in der Entwicklung und dem Wachstum von Tumoren darstellt. Seit einigen Jahren sind antiangiogene The-rapien bereits in der Therapie einiger Entitäten etabliert. Interes-sant ist, dass verschiedene proangioge-ne Faktoren und vor allem auch die entsprechenden Rezep-toren nicht nur von Endothelzellen, sondern auch von Tumorzellen selbst exprimiert werden und diese dadurch in die Proliferation und Migration der Tumorzellen direkt involviert sein könnten. Dies gilt auch für die Entität der MPNST.
Mit dieser Arbeit sollte daher eine Substanz ermittelt werden, mit der eine inhibitorische Wirkung sowohl auf die Endothelzellen und damit die Angiogenese sowie auf die Tumorzellen selbst er-reicht werden kann. Dazu wurde zunächst die Expression löslicher proangiogener Faktoren (VEGF-C, -D) und Rezeptoren (VEGFR-1, -2, -3, Nrp-2, Integrin αVß5, αVß3 und α5ß1) in zwei verschiedenen MPNST-Zelllinien (S462, S1507.2) unersucht. Zudem wurde die Expression von VEGFR -1, -2 und Nrp-2 in Geweben von elf verschiedenen Neurofibromatose-1 assoziierten MPNST-Patienten untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass beide Zelllinien VEGF-C und –D exprimieren sowie einige der überprüften Rezeptoren (VEGFR-1, -3, Nrp-2, Inegrine αVß3, α5ß1). Auch im Gewebe zeigte sich eine ausgeprägte Expression v.a. von VEGFR-3 und Nrp-2. Unter Berücksichtigung dieser Ergebnisse sollte der Effekt verschiedener antiangiogener Substan-zen (Sema3F, sNrp, Tumstatin, Endostatin, TSP-2 und CGT) auf die Proliferation und Invasion beider MPNST-Zelllinien analysiert werden. Gerade das Sema3F, das Nrp-2 mit einer hohen Affi-nität bindet, hatte eine deutlich hemmende Wirkung auf die Proliferation sowie Invasion beider Zelllinien. CGT hatte ebenfalls eine ausgeprägte Wirkung auf die Proliferation. Aber auch einige der weiteren Substanzen (Tumstatin, TSP-2, sNrp) zeigten Effekte auf Proliferation und teils auch Invasion der MPNST-Zellen. Dabei zeigten sich teilweise merkliche Unterschiede zwischen beiden Zelllinien hinsichtlich der Expression angiogener Faktoren wie auch der Wirkung der antiangio-genen Substanzen.
Zusammenfassend konnten interessante Substanzen identifiziert werden, denen neben ihren anti-angiogenen Eigenschaften in dieser Arbeit auch direkt antitumorigene Wirkungen auf Proliferati-on und Invasivität der MPNST-Zellen nachgewiesen werden konnten. Gerade der Sema3F/Nrp-2 Signalweg stellt mit seiner antiproliferativen und antiinvasiven Wirkung auf beide Zelllinien einen vielversprechenden Target in der Entwicklung neuer Therapieoptionen für MPNST dar.
Kurzfassung auf Englisch: MPNST are rare but aggressive tumors, which still have a very poor prognosis. That is because the only curative treatment option is a radical surgical removal, which rarely can be achieved due to the often locally advanced growth at time of diagnosis. Therefore new therapies are crucial. One of the novel strategies in cancer treatment is the anti-angiogenic therapy. Angiogenesis is an essential step in the development and growth of tumors. For several years, anti-angiogenic thera-pies have been established in the treatment of some entities. It is interesting that several pro-angiogenic factors and especially their respective receptors are not only expressed by endothelial cells, but also by tumor cells themselves and thus could be directly involved in the proliferation and migration of tumor cells. This also applies to the entity of the MPNST.
Therefore, this paper aims to identify a substance, which has an inhibitory effect on both the en-dothelial cells and thereby the angiogenesis and the tumor cells themselves. For this reason, the expression of soluble pro-angiogenic factors (VEGF-C, D) and pro-angiogenic receptors (VEGFR-1, -2, -3, Nrp-2 integrin αVß5, αVß3 and α5ß1) was analyzed in two different MPNST cell lines (S462 , S1507.2). In addition, the expression of VEGFR-1, -2 and No. 2 was examined in tumor tissue samples of eleven different neurofibromatosis-1 associated MPNST patients. It could be shown that both cell lines express the soluble factors VEGF-C and D as well as some of the reviewed receptors (VEGFR-1, -3, Nrp-2, Inegrine αVß3, α5ß1). Furthermore a pronounced expression, mainly of VEGFR-3 and Nrp-2, was detected in the tissue samples. Taking these results into account, the aim was to analyze the effect of various anti-angiogenic substances (Sema3F, sNrp, Tumstatin, Endostatin, TSP-2 and CGT) on the proliferation and invasion of both MPNST cell lines. Especially Sema3F, which binds Nrp-2 with high affinity, had a clear inhibitory effect on the proliferation and invasion of both cell lines. CGT had a strong effect on the proliferation as well and some of the other substances (Tumstatin, TSP-2, sNrp) also showed effects on the proliferation and in some cases the invasion of the MPNST cells. Partly there were some significant differences between the two cell lines regarding the expression of angiogenic factors and the effect of the anti-angiogenic substances.
In summary, interesting substances could be identified, which have direct anti-tumorigenic effects on proliferation and invasiveness of MPNST cells in addition to their anti-angiogenic properties. Especially the Sema3F/ Nrp2 pathway with its anti-proliferative and anti-invasive effect on both cell lines provides a promising target in the development of new therapeutic options for MPNST.

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