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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-78806
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2016/7880/


Bedeutung der CHD1-Deletion auf Chromosom 5q21 zur Stratifizierung von Prostatakarzinomen in klinischrelevanten Subgruppen

Meyer, Anne

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Basisklassifikation: 44.47
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Sauter, Guido (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 16.02.2016
Erstellungsjahr: 2015
Publikationsdatum: 24.05.2016
Kurzfassung auf Deutsch: Das Prostatakarzinom ist die häufigste Krebserkrankung und zudem einer der häufigsten Tumor-assoziierten Todesursachen des Mannes in den Industrieländern. Die Mehrzahl der Karzinome ist allerdings eher indolent und wächst nur sehr langsam. Basierend darauf sind die meisten Prostatakarzinomerkrankungen zeitlebens symptomlos und die Patienten versterben aufgrund einer anderen altersbedingten Erkrankung.
Problematisch ist daher eher eine kleine Gruppe von hoch aggressiven Karzinomen, die zu einem lebensbedrohlichen Verlauf der Erkrankung führen und zwingend einer Therapie bedürfen. Die heute etablierten Prognoseparameter, wie zum Beispiel der Gleason-Score oder das Tumorstadium reichen jedoch nicht aus, um diese hoch aggressiven Karzinome sicher zu identifizieren. Daher werden heute häufig Patienten einer aggressiven kurativen Therapie zugeführt, die eigentlich nicht notwendig wäre.
Es besteht jedoch die Hoffnung, dass die Identifizierung von prognostisch-relevanten molekularen Markern dazu führt, die heute etablierten Parameter bei der initialen Diagnose des Prostatakarzinoms zu unterstützen und somit eine individuelle Diagnose und Therapie für den Patienten zu ermöglichen. Ein vielversprechender Marker ist hier die CHD1-Deletion die in circa 10 % aller Prostatakarzinome vorkommt und bereits mit der erhöhten Wahrscheinlichkeit eines PSA-Rezidivs assoziiert werden konnte.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher, die prognostische Relevanz der CHD1-Deletion über das Auftreten eines PSA-Rezidivs hinaus anhand des klinischbiologischen Verhaltens der Karzinome zu charakterisieren. Dazu wurde ein im TMA-Format vorliegendes Prostatakarzinomkollektiv von über 11.000 Fällen in sechs neue klinisch-biologische Endpunktgruppen eingeteilt, welche die wesentlichen biologischen Charakteristika der Karzinome wie das lokal begrenzte Wachstum, das über die Prostata hinausgehenden Wachstum, die Entwicklung eines Lokalrezidivs und die lymphogene bzw. hämatogene Metastasierung beinhalten. Der mittels Fluoreszenz-insitu-Hybridisierung ermittelte CHD1-Kopiezahlstatus zeigte in 701 (9,7 %) der 7.230 auswertbaren Prostatakarzinome eine CHD1-Deletion. In 7,3 % zeigte sich dabei eine heterozygote und in 2,4 % eine homozygote CHD1-Deletion. Die CHD1-Deletion war signifikant assoziiert mit einem erhöhten Gleason Score (p<0,0001) und einem fortgeschrittenem Tumorstadium (p=0,0034), sowie einem ERG-negativen Status der Prostatakarzinome (p<0,0001). In der Analyse aller Karzinome zeigte die CHD1-Deletion eine deutlich signifikante Assoziation zu der Verteilung der neuen klinisch-biologischen Endpunkte. Karzinome mit einer CHD1-Deletion zeigten dabei ein erhöhtes Risiko für Karzinome mit einem ungünstigen Phänotyp, wie einem klinisch relevanten Lokalrezidiv und einer hämatogenen Metastasierung (p≤0,001). Dieser Zusammenhang basierte jedoch vor allem auf den Karzinomen mit einem niedrigen Gleason Grad (≤3+4; p=0,0005). In den Tumoren mit einem hohen Gleason Grad (≥4+3) konnte durch den Nachweis einer CHD1-Deletion keine Unterscheidung in Karzinome mit einem günstigen und einem schlechtem Tumorphänotyp mehr erfolgen. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen damit, dass der Nachweis einer CHD1-Deletion insbesondere in den Karzinomen mit einer eigentlich histopathologisch guten Prognose (Gleason Grad ≤3+4) geeignet ist, um die Identifizierung von Tumoren mit einem aggressiven Phänotyp zu unterstützen.

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