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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-79136
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2016/7913/


Die Rolle von regulatorischen T-Zellen in der autoimmunen anti-glomerulären Basalmembran-Glomerulonephritis

Ahrens, Stefanie

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SWD-Schlagwörter: Autoimmunität , Glomerulonephritis , Immunologie
Freie Schlagwörter (Deutsch): regulatorische T-Zellen, anti-GBM-GN
Basisklassifikation: 44.45
Institut: Chemie
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Mittrücker, Hans-Willi (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 27.05.2016
Erstellungsjahr: 2016
Publikationsdatum: 07.07.2016
Kurzfassung auf Deutsch: Die anti glomeruläre Basalmembran Glomerulonephritis ist eine Autoimmunerkrankung, die gegen Strukturen des Typ IV Kollagens gerichtet ist. Es werden Antikörper gegen die α3 Kette der nicht Kollagendomäne 1 (α3(IV)NC1) gebildet, die sich entlang der Basalmembran in den Glomeruli ablagern und zu einem Verlust der Filterfunktion der Niere führen. Humane und tierexperimentelle Studien zeigen außerdem eine Beteiligung von T Zellen in der Krankheitsentwicklung. Im Modell der experimentellen autoimmunen Glomerulonephritis (EAG) in DBA/1 Mäusen wurden α3(IV)NC1 spezifische CD4 T Zellen in der entzündeten Niere identifiziert, welche eine entscheidende Rolle bei der Entstehung einer halbmondförmigen und nekrotisierenden Glomerulonephritis spielen. Foxp3+ regulatorische T Zellen begrenzen immunpathologische Reaktionen und sind wichtige Mediatoren der peripheren Toleranz. Sie können über verschiedene Mechanismen die Aktivierung von autoreaktiven T Zellen unterbinden und am Ort der Entzündung den Gewebeschaden limitieren.
In der vorliegenden Arbeit sollte im EAG Modell die Rolle von regulatorischen T Zellen in der Kontrolle der α3(IV)NC1 spezifischen Immunantwort und in der Begrenzung des Nierenschadens untersucht werden. Dazu wurden DEREG Mäuse mit h α3(IV)NC1 immunisiert und entweder in der späten Phase der EAG oder während der Immunisierung mit Diphtherietoxin behandelt. DEREG Tiere exprimieren unter der Kontrolle des Foxp3 Promoters den humanen Diphtherietoxinrezeptor. Dies ermöglicht eine kontrollierte Depletion der Foxp3+ Zellen durch die Injektion von Diphtherietoxin.
Eine Depletion der regulatorischen T Zellen in einem späten Stadium der EAG resultierte in einer erhöhten mRNA Expression von Cxcl9, Ifng und Il17a in der Niere was auf eine vermehrte Aktivität von Th1 und Th17 Zellen hindeutet. Insgesamt zeigte sich aber nur ein leicht verstärkter Nierenschaden mit einem Trend zu mehr Makrophagen in der Niere. Die Depletion während der Immunisierungsphase führte zu höheren Titern an m α3(IV)NC1 spezifischen Autoantikörpern und einem früher eintretenden Verlust der Nierenfunktion, bezogen auf die Entwicklung einer deutlichen Proteinurie. In der Niere von Mäusen im EAG Endstadium akkumulierten mehr CD4 T Zellen und innerhalb dieser Population fanden sich höhere Frequenzen an CD4 T Zellen, die nach Stimulation mit α3(IV)NC1 sowohl IFN γ als auch TNF α produzierten.
Zusammenfassend sprechen die Ergebnisse für eine protektive Rolle der regulatorischen T Zellen beim Entstehen der Autoimmunität gegenüber α3(IV)NC1 während der Immunisierung. In der späten Phase der EAG, beim Übergang der Erkrankung in eine halbmondförmige und nekrotisierende Glomerulonephritis, deuten unsere Ergebnisse nur auf eine untergeordnete Rolle von regulatorischen T Zellen in der lokalen Unterdrückung des Entzündungsgeschehens hin.
Kurzfassung auf Englisch: Anti glomerular basement membrane glomerulonephritis is an autoimmune disease characterized by the development of autoantibodies against the α3 chain of type IV collagen (α3(IV)NC1) which deposit along the basement membrane and thereby cause loss of renal filter function. Beside α3(IV)NC1 specific antibodies, there is also evidence for the involvement of α3(IV)NC1 specific T cells in disease formation and progression. In the model of experimental autoimmune glomerulonephritis (EAG) in DBA/1 mice, which shows all important hallmarks of human anti glomerular basement membrane glomerulonephritis, α3(IV)NC1 specific T helper cells could be identified in the inflamed kidney. These cells contribute to the progression of renal inflammation to a crescentic and necrotizing glomerulonephritis. Foxp3+ regulatory T cells restrict immune pathology and are central mediators of peripheral tolerance. Via diverse suppressive mechanisms, they are able to inhibit autoreactive T cell responses and to limit tissue damage during local immune responses.
The aim of the present study was to characterize the role of regulatory T cells in the control of α3(IV)NC1 specific T cell responses and in disease progression in the EAG mouse model. For this purpose, DEREG mice were immunised with recombinant human α3(IV)NC1 and regulatory T cells were depleted by injection of diphtheria toxin either during immunisation or in the late stage of EAG development. DEREG mice express the human diphtheria toxin receptor under the control of the foxp3 promoter and injection of diphtheria toxin leads to depletion of Foxp3+ cells.
Depletion in the late stage of EAG development resulted in a higher mRNA expression of Cxcl9, Ifng and Il17a which indicated an increased activity of Th1 and Th17 cells in the inflamed kidney. Nevertheless, only a trend to a more aggravated tissue pathology and a to more pronounced macrophage recruitment into the kidney could be observed. Depletion of regulatory T cells during the immunisation led to higher titers of murine α3(IV)NC1 specific autoantibodies and an accelerated loss of renal filter function with marked proteinuria. In the inflamed kidney, enhanced accumulation of CD4 T cells could be detected. Within this population, a higher frequency of CD4 T cells produced IFN γ and TNF α after stimulation with α3(IV)NC1.
Taken together, these results indicate a protective role for regulatory T cells during the development of autoimmunity against α3(IV)NC1. In the late phase of EAG development regulatory T cells seem to play only a minor role in preventing local immmune responses and in inhibiting progression of disease to a crescentic and necrotizing glomerulonephritis.

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