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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-79456
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2016/7945/


Quantitative Magnetresonanztomographie zur Phänotypisierung und zum Therapiemonitoring verschiedener Tumorarten im Mausxenograftmodell

Konietzke, Philip

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SWD-Schlagwörter: Radioiodtherapie , Kernspintomografie , Transfektion , Tumor
Freie Schlagwörter (Deutsch): Therapiemonitoring, Phänotypisierung, NIS-Protein, Kleintiermodell
Basisklassifikation: 44.64
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Regier, Marc (PD Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 24.06.2016
Erstellungsjahr: 2016
Publikationsdatum: 11.07.2016
Kurzfassung auf Deutsch: Therapiemonitoring zweier unterschiedlicher NIS-positiver Tumorzelllinien durch multiparametrische Magnetresonanztomographie

In der vorliegenden Arbeit wurde das Ansprechen einer Radiojodtherapie bei NIS-positiven HT-29/hNIS und MCF-7/hNIS Tumoren mittels multiparametrischer MRT evaluiert. Der Therapieansatz bestand in der spezifischen Aufnahme von I131 über den NIS-Symporter, um in den NIS-positiven Zielzellen Apoptose zu induzieren. Die Apoptoseinduktion ließ sich mittels Histologie nachweisen. Durch die SPECT-CT sowie mittels Histologie konnte in den MCF-7/hNIS Tumoren eine höhere NIS-Expressionsrate als in vergleichbaren HT-29/hNIS Tumoren nachgewiesen werden. Erwartungsgemäß zeigten die MCF-7/hNIS Tumoren ein besseres Therapieansprechen aufgrund einer höheren I131 Aufnahme. Die MRT gestützte Volumetrie konnte eine deutliche Reduktion der Tumormasse bei MCF-7h/NIS Tumoren nachweisen, wohingegen bei den HT-29/hNIS Tumoren nur eine Wachstumsverzögerung erreicht wurde.
Mit DWI-MRT wurden der ADC-Wert, die Diffusionskonstante, die Pseudodiffusion sowie die Perfusionsfraktion bestimmt. Erwartungsgemäß hatte der ADC-Wert als am besten etablierter Parameter die höchste Aussagekraft. Die MCF-7/NIS Tumoren der Therapiegruppe zeigten einen deutlichen Anstieg des ADC-Wertes, was nach aktuellem Wissensstand einer therapiebedingen Abnahme der Zelldichte entspricht. Bei den HT-29/hNIS Tumoren hingegen führte eine unter Therapie weiterhin zunehmende Zelldichte zu einem Abfall des ADC-Wertes.
Die DCE-MRT lieferte keine eindeutigen Ergebnisse. Begründet ist dies durch ihre Methodik, die primär Änderungen der Tumorvaskularisation erfasst, wohingegen eine Radiojodtherapie mittels Apoptose unmittelbar auf die Zielzellen wirkt. Zusätzlich waren Uneinigkeiten in der aktuellen Literatur bezüglich der Interpretation der mittels DCE-MRT erhobenen Parameter, sowie die teilweise schwierige technische Umsetzbarkeit im Kleintiermodell problematisch.
Zusammenfassend ist die Tumorvolumetrie nach wie vor der verlässlichste und aussagekräftigste Parameter. Unter den mittels DWI-MRT erhobenen Parametern scheint der ADC-Wert als etablierter und verlässlicher Parameter zum Nachweis einer erfolgreichen Radiojodtherapie geeignet. Vom Einsatz der DCE-MRT ist bei vorliegender Fragestellung abzuraten.

Phänotypisierung verschiedener Tumorentitäten mittels multiparametrischer MRT

Die vorliegende Arbeit konnte durch multiparametrische MRT die strukturellen Unterschiede zwischen einzelnen Tumortypen aufzuzeigen. Zu diesem Zweck wurden die vier humanen Tumortypen BxPC-3 (Pankreas), HT-29 (Kolon), MCF-7 (Mamma) sowie ML-1 (Schilddrüse) im Mausxenograftmodell etabliert. Mittels DWI-MRT wurde unter Verwendung des IVIM-Modells der ADC-Wert, die Diffusionskonstante, die Pseudodiffusion sowie die Perfusionsfraktion bestimmt. Auf Basis der DCE-MRT sowie mittels des Tofts-Modell wurden die transfer constant (ktrans), die rate constant (Kep), das Leckagevolumen (ve), die maximale Kontrastmittelkonzentration (Cmax) sowie die time to peak (TTP) erfasst.
Die BxPC-3 Tumoren zeigten den höchsten ADC-Wert. Ein hoher ADC-Wert drückt eine gesteigerte Diffusionskapazität der Wassermoleküle aus. Diese wiederum ist die Folge einer niedrigeren zellulären Dichte und damit einer konsekutiven Vergrößerung des extrazellulären Raumes. Diese Annahme ließ sich durch eine vergleichsweise geringere Zelldichte der BxPC-3 Tumoren histologisch stützten.
Bezüglich der DCE-MRT Parameter unterschied sich die ML-1 Zelllinie am eindrücklichsten von den übrigen Tumorentitäten. Sie zeigte das kleinste ve in Verbindung mit der schnellsten Kep. Zusätzlich zeigten die ML-1 Tumoren im Vergleich die kürzeste TTP sowie die niedrigste Cmax. Ein möglicher Erklärungsansatz für diese Beobachtungen stützt sich auf der histologisch gesicherten hohen Zelldichte der ML-1 Tumoren. Die hohe Zelldichte bedingt einen kleineren extrazellulären Raum, welcher durch das Leckagevolumen (ve) repräsentiert wird. Dieser wird bei einer vergleichbaren Permeabilität der Tumorgefäße schneller „aufgefüllt“. Dies würde die kurze TTP sowie die niedrigere Cmax der ML-1 Tumoren erklären. Passend dazu zeigen die BxPC-3 Tumoren mit der niedrigsten Zelldichte, das größte ve sowie die höchste Cmax. Entgegen der Erwartung und im Widerspruch zur oben genannten Theorie zeigen die BxPC-3 Tumoren jedoch eine kürzere TPP als vergleichbare HT-29 bzw. MCF-7 Tumoren. Zusammenfassend unterschieden sich die ML-1 Tumoren am eindrücklichsten von den übrigen Tumortypen. Die erfassten DCE-Parameter konnten jedoch nur teilweise mit histologischen Erkenntnissen korreliert werden.





Kurzfassung auf Englisch: Treatment monitoring of two different NIS-positive tumor cells by multiparametric magnetic resonance imaging

In this study the response of NIS-positive HT-29 / hNIS and MCF-7 / hNIS tumors treated with radioiodine was evaluated by using multiparametric MRI. The therapeutic approach consisted in the specific uptake of I131 over the NIS symporter to induce apoptosis in the NIS-positive target cells. The induction of apoptosis was proven by histology. Using SPECT-CT and histology, a higher NIS expression rate was detected in the MCF-7 / hNIS tumors than in comparable HT-29 / hNIS tumors. As expected the MCF-7 / hNIS tumors showed a better treatment response due to a higher I131 uptake. The volumetry by MRI was able to demonstrate a significant reduction in tumor mass in MCF-7h / NIS tumors, whereas only a slower growth rate occurred in the HT-29 / hNIS tumors. The ADC value, the diffusion coefficient, the pseudodiffusion and the perfusion fraction were determined with DWI-MRI. Here, the ADC value had the highest significance as the most established parameter. The MCF-7 / NIS tumors in the treatment group showed a significant increase of the ADC value, which corresponds to a therapy induced decrease in cell density. The HT-29 / hNIS tumors however showed an increasing cell density under therapy, resulting in a further drop of the ADC value. Due to the methodology the results of DCE-MRI were inconclusive. The reason for this is that DCE-MRI primarily detects the changes of tumor vascularisation, whereas radioiodine directly affects the targets cells by inducing apoptosis. In addition, disagreements in the current literature regarding the interpretation of the DCE-MRI parameters as well as difficulties concerning the technical feasibility of DCE-MRI in a small animal model were problematic. In summary, the tumor volumetry is still the most reliable and most informative parameter. Among the parameters recorded with DWI-MRI the ADC value, as a well-established parameter, seems suitable for the detection of a successful radioiodine therapy. DCE-MRI has no use in detecting therapy response in the given setting.

Phenotyping of different tumors using multiparametric MRI

The present study was able to show structural differences between individual tumor types by using multiparametric MRI. For this purpose four human tumor types e.g. pancreatic (BxPC-3), colon (HT-29), breast (MCF-7) and thyroid (ML-1) were established in a mouse model. For phenotyping, the ADC value, the diffusion coefficient, the pseudodiffusion and the perfusion fraction were determined by using the IVIM model and DWI-MRI. Using DCE-MRI and the Tofts model the transfer constant (ktrans), the rate constant (Kep), the leakage volume (ve), the maximum contrast agent concentration (Cmax) and the time to peak (TTP) were recorded. The BxPC-3 tumors showed the highest ADC value. A high ADC is the expression of an increased diffusion capacity of water molecules based on a lower cellular density and a consecutive increase in the extracellular space. Accordingly, the BxPC-3 tumors showed a lower cell density than comparable ML-1 tumors in histology. Regarding DCE-MRI parameters, the ML-1 cell line differed most clearly from the other tumor entities. It showed the lowest ve in combination with the highest Kep. In addition, the ML-1 tumors had the shortest TTP and the lowest Cmax. This observation can possibly be explained with a histological confirmed high cell density of the ML-1 tumors. This high cell density results in a smaller extracellular space. The extracellular space that is represented by the leakage volume (ve) is "filled up" faster if the permeability of the tumor vessels is higher, which explains the short TTP and lower Cmax of the ML-1 tumors. Accordingly the BxPC-3 tumors showed the lowest cell density, the highest ADC value, the biggest ve and the highest Cmax. Contrary to expectation and opposing to the above-mentioned theory the BxPC-3 tumors showed a shorter TPP than similar HT-29 and MCF-7 tumors. In summary, the ML-1 tumors differed most clearly from the other types of tumors and the acquired MRI parameters could be partially correlated with histological findings.


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