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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-80321
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2016/8032/


Charakterisierung des inflammatorischen Phänotyps von tumorassoziierten Makrophagen im hepatozellulären Karzinom

Characterization of the inflammatory phenotype of tumor-associated macrophages in hepatocellular carcinoma

Lühr, Clara Sonja

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Basisklassifikation: 44.61
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Herkel, Johannes (PD Dr)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 12.07.2016
Erstellungsjahr: 2016
Publikationsdatum: 12.08.2016
Kurzfassung auf Deutsch: Makrophagen machen einen großen Teil der Tumor infiltrierenden Zellen aus. Dabei kommt ihnen eine wichtige Rolle in der Interaktion zwischen Tumorzellen und Tumorstroma zu. Betrachtet man den Phänotyp von Makrophagen schematisch, lassen sich proinflammatorisch wirkende M1-Makrophagen von tumorfördernden M2-Makrophagen abgrenzen. TAM werden Charakteristika zugesprochen, die eher den M2-Makrophagen zuzuordnen sind. Nach bisherigem Wissenstand fördern TAM die Angiogenese, die Metastasierung sowie die Invasion von Tumorzellen. Zudem werden zytotoxische Eigenschaften der Makrophagen unterdrückt. Es ist großenteils unklar, welche Oberflächenstrukturen auf TAM im HCC zu finden sind und durch welches Zytokinprofil sie charakterisiert werden können. Die erste Hypothese dieser Arbeit besagt, dass Makrophagen innerhalb des HCC dem M2-Phänotyp zuzuordnen sind. Die zweite Hypothese beinhaltet die Aussage, dass der M2-Phänotyp der TAM durch Tumorzellen des HCC induziert werden kann. Mit Blick auf die erste Hypothese, konnte in der Immunhistochemie gezeigt werden, dass TAM im HCC positiv für die M2-Marker CD163 und CD204 sind. Diese M2-Marker positiven Makrophagen lassen sich auch im peritumoralen Stroma nachweisen. Um die zweite Hypothese zu prüfen, wurden Makrophagen in den Ko-Kulturexperimenten in indirekten Kontakt mit HCC-Zellen gebracht und anschließend das Expressionsprofil untersucht. Hierbei zeigte sich eine deutliche Expressionssteigerung der M2-Marker für CD 204, IL-8, IL-10 und MMP-9. NOS2 wurde hingegen herunterreguliert. IL-6, TNFα und MHC-II (M1-Marker) wurden durch den indirekten Kontakt mit HCC-Zellen ebenfalls verstärkt exprimiert. In der Zusammenschau dieser Ergebnisse zeigen TAM im HCC bzw. im in vitro hergestellten indirekten Kontakt mit HCC-Zellen einen gemischten Phänotyp. Neben CD 204 als M2-Marker werden von den Makrophagen tumorfördernde Zytokine sezerniert, die die Angiogenese, die Metastasierung und die Invasion von Tumorzellen fördern. Mit der Expression von MHC-II, IL-6 und TNFα weisen die Makrophagen dieser Versuche auch M1-Marker auf und erweitern somit den Phänotyp der TAM. Die Kenntnis des inflammatorischen Phänotyps von TAM im HCC ist von therapeutischem Interesse. Von Makrophagen sezernierte Zytokine, die in Prozessen der Angiogenese oder der Metastasierung relevant sind, sowie exprimierte Oberflächenstrukturen bieten möglicherweise neue Therapieansätze, um in die Progression eines HCC zu intervenieren.
Kurzfassung auf Englisch: Macrophages are an important part of the leukocyte infiltrate in many tumors. They play a key role in the interaction between tumor cells and the tumoral stroma. Schematically, macrophages can be divided in proinflammatory M1-macrophages and anti-inflammatory M2-macrophages. The characteristics of tumor associated macrophages (TAM) are believed to resemble M2-macrophages. Concerning the current state of knowledge, TAM promote the process of angiogenesis, metastasis and invasion of tumor cells. The phenotype of TAM and their cytokine expression profile in human HCC has not been studied into great detail.
Accordingly, the first hypothesis of this dissertation is, that macrophages in HCC have a M2-phenotype. The second hypothesis implies that HCC tumor cells can induce this M2 phenotype in TAM. With reference to the first hypothesis, immunhistochemical analysis showed that TAM in human HCC express CD 163 and CD 204 (M2-markers). These positively stained macrophages were also detectable in the peritumoral stroma. In order to test the second hypothesis, macrophages were co-cultured with HCC cells separated by a semipermeable membrane. Quantitative PCR analysis showed a higher expression of CD 204, IL-8, IL-10, and MMP-9 (all M2-markers) in macrophages in co-culture compared to macrophages cultured alone. However, the co-culture experiments also induced a higher expression of IL-6, TNF-α and MHC-II (all M1-markers) in macrophages.
In summary, the TAM in human HCC express M2 markers, which are induced by contact to HCC tumor cells in macrophages. Supplementary to CD 204 (M2-marker), macrophages in the tumor context produce cytokines that are involved in the process of angiogenesis, metastasis and the invasion of tumor cells. With the expression of MHC-II, IL-6 and TNFα the macrophages in these experiments also have some M1-characteristics and consequently broaden the phenotype of TAM. Macrophages in HCCs expressing cytokines and other tumor promoting proteins (e.g. MMPs) could be a potential new therapeutic target to prevent the progression of HCC.

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