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Hamburg, Carl von Ossietzky

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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-80658
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2016/8065/


Bedeutung der Aktivierung von braunem Fettgewebe auf den systemischen Cholesterinstoffwechsel

Impact of Brown Fat Activation on Systemic Cholesterol Metabolism

John, Clara

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SWD-Schlagwörter: Cholesterin , Fettgewebe
Basisklassifikation: 35.78
Institut: Chemie
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Fischer, Markus (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 05.02.2016
Erstellungsjahr: 2015
Publikationsdatum: 16.09.2016
Kurzfassung auf Deutsch: Mit einer weltweiten Anzahl von 1,7 Milliarden Betroffenen leiden derzeit mehr Menschen an Überernährung als an Unterernährung (Haslam und James 2005; Rosen und Spiegelman 2014). Als Konsequenz der Überernährung und der daraus resultierenden Adipositas-Erkrankung (BMI > 30) ist die Entwicklung einer Vielzahl an Folgeerkrankungen, wie beispielsweise Insulinresistenz oder Atherosklerose möglich (Ozcan, Cao et al. 2004; Hotamisligil 2006). Die zugrundeliegende Hypothese der vorliegenden Arbeit war, dass die Kälte-induzierte Aktivierung des braunen Fettgewebes zu einer dynamischen Anpassung des vaskulären Lipoprotein- und des zellulären Sterolstoffwechsels führt, der die Organ-übergreifende Regulation des Cholesterinstoffwechsels sicherstellt. Entsprechend wurde die Bedeutung der BAT-Aktivierung auf die intravaskuläre Prozessierung von cholesterinrei-chen Lipoproteinen sowie die Auswirkungen der Aktivierung von braunem Fettgewebe auf den hepatischen Cholesterin- und Gallensäurestoffwechsel untersucht.
Mittels einer UPLC-ESI-UHR-QqQ-TOF-basierten Analyse der Lipidzusammensetzung isolierter TRL und HDL wurde nachgewiesen, dass die Aktivierung des BAT unabhängig von der Konzentration an HDL-Cholesterin Veränderungen in der Lipidkomposition der Lipoproteine induziert, welche mit einer potentiell verändertern Funktionalität der TRL und vor allem HDL einhergehen könnte. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass eine Aktivierung des BAT trotz erhöhter Nahrungsaufnahme zu einer Induktion der DNL in den weißen Fett-gewebsdepots, jedoch nicht in der Leber führt, und dass die durch Aktivierung des BAT induzierten Veränderungen in der Lipidzusammensetzung der TRL und HDL ihren Ursprung im BAT und WAT haben. Die veränderte Lipidzusammensetzung isolierter HDL war jedoch in Mäusen mit einer adipocytenspezifischen Lipoproteinlipase-Defizienz nicht nachweisbar, sodass davon ausgegangen wird, dass die lipolytische Prozessierung der TRL seitens der LPL die Zusammensetzung der TG in zirkulierenden HDL bestimmt. Trotz der in C57BL/6J-Mäusen unveränderten Konzentration an HDL-Cholesterin im Plasma, konnte eine Induktion des HDL-Umsatzes und des reversen Cholesterintransportes in BAT-aktivierten Mäusen festgestellt werden. Diese Ergebnisse unterstützen die von Rader und Tall (2012) vorge-schlagene „HDL-Flux-Hypothese“, welche besagt, dass nicht die Konzentration an HDL-Cholesterin im Plasma, sondern vielmehr die Erhöhung der Kapazität des HDL-vermittelten Cholesterol-Efflux in die Leber eine therapeutische Intervention zur Behandlung kardiovas-kulärer Erkrankungen sein könnte (Khera, Cuchel et al. 2011; Rohatgi, Khera et al. 2014).
Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die hepatobiliäre Ausscheidung von Cholesterin in Form von Gallensäuren nach Aktivierung des BAT durch die Stimulierung des alternativen Gallensäuresyntheseweges stark induziert ist, ein Prozess, der nicht der Regulation durch den Transkriptionsfaktor FXR unterliegt. Dabei ist die hepatische Aufnahme cholesterinreicher Lipoproteine über den LDLR sowie LRP1 maßgeblich an der Reduktion der Konzentration an TRL-Cholesterin im Plasma und ebenso für die fäkale Elimination von Cholesterin in Form von Gallensäuren beteiligt.
Die Aktivierung des BAT trägt somit zum Erhalt der systemischen Cholesterinhomöostase bei. In zukünftigen Studien wäre daher zu untersuchen, ob die Aktivierung von braunen oder beigen Adipocyten im Menschen als protektive Maßnahme zur Vorbeugung von kardiovas-kulären Erkrankungen dient.
Kurzfassung auf Englisch: Worldwide 1.7 billion people are affected by supernutrition and its repercussion, outpacing the global burden caused by malnutrition (Haslam und James 2005; Rosen und Spiegelman 2014). Obesity (BMI > 30), a consequence of overnutrition, is associated with a diversity of secondary diseases including insulin resistance and atherosclerosis (Ozcan, Cao et al. 2004; Hotamisligil 2006).
The underlying hypothesis of this thesis was that cold induced BAT-activation results in a dynamic adaption of vascular lipoprotein- as well as cellular sterol metabolism to maintain the general regulation of systemic cholesterol handling. Accordingly, the focus of this work was to delineate the effect of BAT-activation on intravascular handling of cholesterol rich lipoproteins as well as its impact on the hepatic metabolism of cholesterol and bile acids.
Lipid composition of isolated TRL and HDL was analyzed using an UPLC-ESI-UHR-QqQ-TOF-based method. It was found that regardless of HDL-cholesterol levels, activated BAT induced a remodeling of the lipid composition, which may subsequently alter the functionali-ty of TRL and HDL. Although BAT-activation resulted in an increase of food intake, hepatic DNL was not induced. However a significant stimulation of DNL in adipose tissue depots was observed. Furthermore it was shown, that the altered lipid constitution of TRL and HDL had their origin in BAT and WAT. In mice with adipocyte specific deletion of LPL the BAT-induced remodeling of HDL was no longer detectable, suggesting that lipolytic processing of TRL by adipose tissue LPL is crucial for the altered composition of the TG-moiety of newly synthesized HDL. Even though HDL-cholesterol levels of C57BL/6J were not influenced by BAT-activation, an increased HDL-turnover as well as reverse cholesterol transport (RCT) was observed. Those results support the‘HDL-Flux-Hypothesis’proposed by Rader und Tall (2012). The hypothesis suggests that therapeutic interventions to promote HDL-mediated cholesterol efflux to the liver will reduce cardiovascular risk, regardless of whether it affects plasma cholesterol levels (Khera, Cuchel et al. 2011; Rohatgi, Khera et al. 2014).
Additionaly it was shown that activated BAT induces the hepatobiliary disposal of choles-terol in form of bile acids due to the stimulation of the alternative bile acid synthesis path-way, a process, which is not controlled by the transcription factor FXR. In this context the reduction of total plasma cholesterol, TRL-cholesterol levels, as well as the fecal disposal of bile acids depends on hepatic clearance of cholesterol-rich lipoproteins via LDLR and LRP1.
These findings lead to the assumption that the activation of BAT contributes to preserve systemic cholesterol homeostasis. Future studies should therefore address the question of whether the activation of brown and beige adipocytes in humans could serve as a therapeutic target to prevent cardiovascular diseases.

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