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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-80799
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2016/8079/


Die Beteiligung der Östrogenrezeptor Untereinheiten Alpha und Beta bei östrogeninduzierter Synaptogenese im Hippocampus

Vrese, Xenia de

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SWD-Schlagwörter: Östrogenrezeptor Untereinheiten Alpha und Beta
Freie Schlagwörter (Deutsch): Synaptogenese im Hippocampus , östrogeninduzierte Synaptogenese im Hippocampus
Basisklassifikation: 44.30
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Rune, Gabriele M. (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 21.09.2015
Erstellungsjahr: 2015
Publikationsdatum: 16.09.2016
Kurzfassung auf Deutsch: Vorausgegangene und parallel durchgeführte Untersuchungen am Institut für Neuroanatomie des UKE Hamburg haben gezeigt, dass die lokale Östrogensynthese Östrogenrezeptor (ER) vermittelt im Hippocampus bei der Spino- und Synaptogenese eine essentielle Rolle spielt. In der vorliegenden Dissertation hatte untersucht werden sollen, ob beide ubiquitär im Hippocampus exprimierten Östrogenrezeptor- Subtypen Alpha und Beta (α und β) für die Synapsenbildung verantwortlich seien.

Dazu waren sowohl
a) 12 Wochen alte weibliche ERα-, und ERβ-KO-Mäuse untersucht und mit Wildtypmäusen verglichen als auch
b) Slicekulturen aus den Hippocampi neonataler Ratten mit Cholesterol und/oder spezifischen Inhibitoren der Östrogensynthese (Letrozol), des ER-α (MPP), des ER-β (PHTPP) oder von beiden (ICI 182,780) behandelt worden.

Der Zielparameter „Synaptische Plastizität“ wurde an Hand der Spinesynapsendichte im untersuchten Gewebe gemessen. Als primäres Ergebnis und als Antwort auf die zentrale Frage der vorliegenden Dissertation zeigte sich, dass beide ERs in unterschiedlichem Ausmaß in die Regulation der Östrogen-induzierten Synaptogenese und damit der synaptischen Plastizität involviert sind. Dies steht im Gegensatz zu anderen Publikationen, wonach der ERβ allein diese Funktion ausübt. Während in den Untersuchungen an ER-KO-Mäusen der Ausfall des ERα zu einem geringen und nicht signifikanten Anstieg und das Fehlen des ERβ sogar zu einem 75%igen signifikanten Anstieg der Spinesynapsendichte führte, reduzierte in den Schnittkulturexperimenten die Hemmung von ERα, ERβ oder beider ER durch MPP, PHTPP, MPP+PHTPP oder ICI die Spinesynapsendichte relevant und signifikant,
wobei sich die Effekte von MPP und PHTPP annähernd additiv verhielten. Der Effekt von ICI war schwächer als der von MPP und/oder PHTPP. Als Erklärung hierfür wurde postuliert, dass ERα und ERβ nicht nur die hippocampale Synapsenbildung via des „klassischen“ genomischen Signaltransduktionsweg und andere Mechanismen regulieren, sondern einander auch wechselseitig auf Grund der Bildung von Heterodimeren hemmen können. Gemäß der Verteilung der ER in den Hippocampi ist dabei die Hemmung von ERα durch ERβ stärker als umgekehrt, so dass in den ERβ-KO-Mäusen der Fortfall der ERα-Hemmung den signifikanten Anstieg der Synapsendichte erklärt, während aus dem ERα-KO nur ein ganz geringer Effekt resultiert. Bei der Hemmung der ER durch MPP, PHTPP oder ICI sind Ligandenbindung, Dimerisierung und/oder die Aktivität des Liganden-Rezeptor-Komplexes an der DNA bzw. den ERs gestört, so dass die wechselseitige Hemmung beider ERs durch Heterodimerisierung und ihre Aufhebung durch KO keine Rolle spielen. Daher führt die Hemmung der ERs in allen Fällen zu einer Reduktion der Synapsendichte. Außer über den „klassischen“ genomischen Mechanismus könnten Östrogene die hippocampale Synaptogenese über weitere, i.d.R. raschere Signaltransduktionswege beeinflussen. Dazu zählen genomische Mechanismen, die ohne Dimerisierung und Bindung an EREs ablaufen, ebenso wie Signalwege, bei denen Östrogene an membranständige Rezeptoren binden oder ihre Wirkung ganz ohne Bindung an Rezeptoren ausüben. Daraus ergeben sich weitere Interpretationsmöglichkeiten für die beobachteten Effekte. Nicht zuletzt könnten Versuchsmodell und -dauer, der Effekt von extrahippocampalem Östrogen in den Mäuseversuchen, die Östrogenkonzentration (z.B. 10fach höhere Östrogenspiegel in ERα-KO-Mäusen) und der Einfluss der Östrogenkonzentration auf die Rezeptorexpression zu den beobachteten (scheinbaren) Diskrepanzen zwischen den verschiedenen Experimenten beigetragen haben.

Alles zusammen genommen zeigt die vorliegende Dissertation, dass an der Regulation der Östrogen-induzierten Synaptogenese beide Östrogenrezeptoren beteiligt sind, wobei beide ER fördernde und hemmende Effekte auf die synaptische Plastizität ausüben können und die resultierende Wirkung sowohl von der lokalen Verteilung und Konzentration der an der Signaltransduktion beteiligten Komponenten als auch vom Versuchsmodell abhängt.

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