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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-77461
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2017/7746/


Charakterisierung angeborener Immunmechanismen und immunpathologischer Effekte in der Rickettsia typhi-Infektion (Wolbach und Todd, 1920) in der Maus (Mus musculus, Linnaeus, 1758)

Characterisation of innate immune mechanisms and immunopathological effects in the infection of mice (Mus musculus, Linnaeus, 1978) with Rickettsia typhi (Wolbach and Todd, 1920)

Papp, Stefanie

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Freie Schlagwörter (Deutsch): Rickettsia typhi , Splenomegalie , Lebernekrose , Monozytose , Neutrophilie
Basisklassifikation: 44.45 , 42.36 , 44.75
Institut: Biologie
DDC-Sachgruppe: Biowissenschaften, Biologie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Fleischer, Bernhard (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 12.02.2016
Erstellungsjahr: 2015
Publikationsdatum: 09.10.2017
Kurzfassung auf Deutsch: R. typhi ist ein humanpathogenes obligat intrazelluläres Bakterium und der Erreger des endemischen Fleckfiebers. Diese Erkrankung ist weltweit verbreitet, und eine Zunahme der Fallzahlen war in den letzten Jahren zu verzeichnen. Im Allgemeinen verläuft die Infektion mit R. typhi ohne Komplikationen und mit nur milden Symptomen wie Fieber, Übelkeit sowie Kopf- und Gliederschmerzen. Dennoch kommt es in einigen Fällen zu einer Ausbreitung der Infektion und zu schweren Erkrankungen wie interstitieller Pneumonie, Enzephalitis und Leberfunktionsstörungen. Ohne Behandlung mit Antibiotika verläuft die Infektion schätzungsweise in 1 bis 5 % dieser Fälle tödlich. Für die Entwicklung geeigneter diagnostischer Tests, eines Impfstoffes aber auch besserer Behandlungsmöglichkeiten ist ein detailliertes Verständnis der Immunantwort und der Mechanismen die zum Schutz und/oder aber zur Pathologie beitragen essentiell. Daher sollte in der vorliegenden Arbeit die angeborene Immunität gegen R. typhi in einem Mausmodell charakterisiert und dabei auch untersucht werden, ob angeborene Immunmechanismen zu der Pathologie beitragen.
Für die Analyse der angeborenen Immunität wurden C57BL/6 und BALB/c Mäuse sowie entsprechende B- und T-Zell-defiziente RAG1 KO (C57BL/6) und CB17 SCID (BALB/c) Mäuse derselben Stämme infiziert und auf die Entwicklung einer Erkrankung sowie pathologische Veränderungen untersucht. C57BL/6 Mäuse waren resistent gegenüber der Infektion mit R. typhi und entwickelten nur einen transienten Leberschaden. RAG1 KO Mäuse des C57BL/6 Stammes entwickelten überraschenderweise ebenfalls weder eine symptomatische Erkrankung noch eine detektierbare Bakterienlast in der initialen Phase der Infektion und überlebten diese für mehrere Monate. Diese Mäuse wiesen bereits an Tag 3 Höchstwerte aller untersuchten Zytokine, insbesondere IFNgamma aber auch MCP-1 und IL-6, im Plasma auf, was zudem mit einem vorübergehenden leichten Anstieg der Monozyten/Makrophagen korrelierte. Diese Mäuse verstarben an den Folgen einer Gehirnentzündung. Mäuse des C57BL/6 Stammes besitzen demnach eine potente angeborene Immunantwort, welche über einen langen Zeitraum vor der Ausbreitung der Bakterien in der Peripherie schützen kann. Der Schutz wird wahrscheinlich durch die antibakterielle Aktivität der Makrophagen vermittelt. Im Gegensatz dazu waren CB17 SCID Mäuse des BALB/c Stammes hochsuszeptibel für die Infektion, entwickelten bereits nach einer Woche schwere Symptome und verstarben an den Folgen der Erkrankung innerhalb von 3 Wochen. Anders als in RAG1 KO Mäusen disseminierte R. typhi innerhalb dieser Zeit in alle untersuchten Organe. Die Infektion war außerdem begleitet von schweren Organschäden, insbesondere der Leber, sowie von einer starken systemischen Inflammation. Vor allem zeigte sich eine hohe Konzentration von IFNgamma, aber auch IL-6, MCP-1, TNFalpha und IL-12, über den Infektionsverlauf im Plasma. Der Anstieg der Zytokine korrelierte mit der Akkumulation von Monozyten/Makrophagen und Neutrophilen in der Milz und Leber. Die Zunahme dieser Zellen war ursächlich für die Entwicklung einer Splenomegalie in CB17 SCID Mäusen. Sowohl Neutrophile als auch Monozyten/Makrophagen phagozytierten R. typhi und zeigten einen aktivierten antibakteriellen Phänotyp in der Milz und Leber, der durch die Expression von iNOS und die Freisetzung von ROS charakterisiert war. Die in CB17 SCID Mäusen auftretende Lebernekrose konnte jedoch allein auf die immunpathologische Aktivität der Neutrophilen zurückgeführt werden. Letztlich verstarben diese Mäuse vermutlich an den Folgen einer überschießenden Inflammation, die wahrscheinlich auf der Aktivität von Makrophagen beruht. Überraschenderweise korrelierte die Aktivierung dieser Zellen jedoch nicht mit der Phagozytose von R. typhi. Darüber hinaus reagierten Makrophagen in vitro auf R. typhi weder mit der Freisetzung von Zytokinen noch der verstärkten Expression von MHC- oder kostimulatorischen Molekülen. R. typhi aktiviert Makrophagen daher nicht direkt auf klassische Weise und wird wahrscheinlich nicht von klassischen PRRs wie TLRs erkannt. Diese Beobachtungen lassen vermuten, dass Makrophagen in vivo vielmehr indirekt über endogene Gefahrensignale infizierter und/oder geschädigter Zellen bzw. freigesetzte Zytokine aktiviert werden, als durch den Erreger selbst. Diese Ergebnisse zeigen, dass das angeborene Immunsystem von Mäusen des BALB/c Stammes die Infektion mit R. typhi nicht kontrollieren kann und bereits früh zur Pathologie beiträgt. Zusammenfassend deuten die Daten der vorliegenden Arbeit darauf hin, dass die Stamm-spezifische zelluläre Ausstattung sowie die Qualität der angeborenen Immunantwort den unterschiedlichen Infektionsverlauf und die Pathologie in RAG1 KO und CB17 SCID Mäusen bestimmen. Für einen langanhaltenden Schutz gegenüber einer R. typhi-Infektion ist jedoch eine effiziente B- und T-Zell-vermittelte Immunität essentiell.

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