Untersuchungen zur Rolle des asymmetrischen Dimethylarginins in der Pathophysiologie des Diabetes mellitus

Abstract

Die erhebliche Rolle von ADMA in Erkrankungen des kardiovaskulären Systems bleibt unbestritten. Das Argininderivat dient, aufgrund der kompetitiven Hemmung der eNOS und den negativen Prognosen in Bezug zu hohen Plasma ADMA Konzentrationen, als unabhängiger Marker für kardiovaskuläre Ereignisse und den Tod. In Bezug auf inflammatorische Erkrankungen, ganz im Speziellen bei der Sepsis, kann ADMA durch die Inhibition der iNOS jedoch auch einen protektiven Effekt aufweisen. Eine Erkrankung, bei der sich die Rolle von ADMA widersprüchlich gestaltet, ist Diabetes mellitus. Bei dieser komplexen Erkrankung, die auch in Zusammenhang mit kardiovaskulären Erkrankungen steht, konnten einige positive Effekte von ADMA gezeigt werden. Die Untersuchungen im Tiermodell zeigen, dass die Entstehung von Adipositas und die damit verbundene Gewichtszunahme bei hohen ADMA Werten verzögert sind. Für eine weitere Betrachtung der Auswirkung hoher ADMA Werte auf die Entwicklung einer Insulinresistenz, war die ausgewählte Beobachtungszeit zu kurz. Ergänzend konnte ein Einfluss der DIO Diät auf die Metabolisierung von ADMA erkannt werden. So entwickelten die Tiere nach Auftreten der Adipositas höhere Plasma ADMA Konzentrationen. Hier war die geringe Beobachtungszeit hinderlich, um den weiteren Verlauf und die Auswirkungen zu überprüfen. Weitergehend wurde in den in vitro Untersuchungen gezeigt, dass die Cytokin induzierte Hemmung der Insulin stimulierten Glucoseaufnahme durch ADMA nicht verhindert werden konnte. Die protektiven Eigenschaften von ADMA im diabetischen Zustand liegen vielmehr in der Erhaltung der Viabilität Insulin produzierender β Zellen. Zwar konnte kein akuter Einfluss auf die Insulinsekretion ermittelt werden, jedoch führt der Schutz vor Cytokin induzierter Apoptose der Zellen langfristig auch zwangsläufig zu einer verbesserten Insulinsekretion.

The role of the L arginine derivative asymmetric dimethylarginine has been an area of intensive interest in cardiovascular research for the last decades. As a competitive inhibitor of the endothelial nitric oxide synthase ADMA has evolved as a relevant regulator of nitric oxide formation in the endothelial cell. It plays a major role in the development of endothelial dysfunction and therefore has been identified as an independent marker for cardiovascular risk and mortality in different studies. However, in inflammatory diseases like sepsis ADMA can exhibit a protective role by inhibiting the inducible isoform of the NOS. Due to its inflammatory aspect and the correlation to cardiovascular disease, the role of ADMA in diabetic patients has been controversial so far, leading to investigations for the relationship between ADMA and diabetes. The in vivo studies with the DIO mouse model showed, that ADMA affects the weight of the animals and even delays the onset of obesity. Further observations regarding the development of insulin resistance and glucose homeostasis under influence of high ADMA concentrations could not be obtained, since the chosen period of the DIO diet was too short to assess insulin resistance. The DIO diet seemed to affect the metabolism of ADMA, leading to higher ADMA concentrations after the onset of obesity. Again the short observation period prohibited further investigations regarding the effect of the diet on the ADMA concentrations and vice versa. Additionally, the in vivo studies showed that cytokine induced inhibition of insulin stimulated glucose uptake could not be prevented by ADMA. Protective characteristics of ADMA in a diabetic state is more likely to be in insulin production system rather than in insulin responsive system by preservation of β cell viability. Although acute insulin secretion in an inflammatory state is not affected by ADMA, the prevention of cytokine induced apoptosis in β cells leads to a long term improvement of insulin secretion. Further investigations into this direction could help to clarify the biochemical mechanism underlying this observations and explain the outcome of diabetic patients with high plasma ADMA concentrations.