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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-84260
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2017/8426/


Die Bedeutung von erhöhter Energiezufuhr für den Lipidstoffwechsel der Leber: Zwischen NASH-Entwicklung und Adaption

Worthmann, Anna-Franziska

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SWD-Schlagwörter: Lipidstoffwechsel , Braunes Fettgewebe , Leber , Cholesterin , Gallensäuren
Basisklassifikation: 35.78
Institut: Chemie
DDC-Sachgruppe: Chemie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Fischer, Markus (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 16.12.2016
Erstellungsjahr: 2016
Publikationsdatum: 21.03.2017
Kurzfassung auf Deutsch: Übergewicht entsteht durch ein Ungleichgewicht aus Energieaufnahme und Energieverbrauch. Neben einem Überangebot an Nahrung führt aber auch die meist sesshafte Lebensweise zur beinahe pandemischen Entwicklung von Übergewicht. Einhergehend mit Adipositas und Fettleibigkeit kommt es oftmals zur Entwicklung von Insulin-Resistenz, kardiovaskulären Erkrankungen oder der Entwicklung einer Fettleber. Ein gestörter Lipidmetabolismus trägt zur Ausprägung dieser Pathologien bei.
Die Leber ist ein zentrales Organ im Lipidstoffwechsel. Sie integriert sowohl bei Nahrungsüberschuss als auch bei Nahrungsmangel eine Verteilung von Lipiden im Organismus. Ein vermehrter Einstrom von Lipiden und Störungen des Lipidmetabolismus der Leber können zu einer ektopen Einlagerung von Fett in die Leber (Steatose) führen, welche im Folgenden die Entwicklung klinisch-relevanter Leberpathologien begünstigen kann. Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung der Anpassungsmechanismen in der Leber auf eine chronisch erhöhte Energieaufnahme.
Einerseits erfolgte die gesteigerte Energieaufnahme bei gleichbleibendem Energieverbrauch und ging daher mit der Entwicklung von Adipositas und Fettleber einher. Insbesondere wurde hier untersucht, welchen Einfluss das Immunantworten- modulierende Molekül TREM2 auf die Progression von einer einfachen Steatose zu einer Steatohepatitis nimmt. Hier konnte in verschiedenen Modellen gezeigt werden, dass TREM2 an der Progression beteiligt ist und, dass der Verlust dieses Moleküls insbesondere mit der verstärkten Bildung von Fibrose einherging. Ferner wurde insbesondere das Lipid Cholesterin als essentiell für die Entwicklung der Steatohepatitis identifiziert.
Andererseits wurde untersucht, wie sich eine gesteigerte Energieaufnahme bei gleichzeitiger Aktivierung des braunen Fettgewebes, also bei hohem Energieverbrauch, auf die Leber auswirkt. Da die verstärkt aufgenommenen Nahrungsbestandteile Glucose und Triglyzeride direkt im braunen Fettgewebe metabolisiert werden können, lag der Fokus hier auf dem Lipid Cholesterin, welches bei Akkumulation toxisch wirkt und zur Atherosklerose der Gefäße führt. In dieser Studie wurde gezeigt, dass in der Leber ein Mechanismus existiert, der die gesteigerte Aufnahme von Cholesterin kompensiert. Dieser Mechanismus beinhaltet die Katabolisierung von Cholesterin zu Gallensäuren und deren fäkale Exkretion. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass dieser Mechanismus einerseits abhängig von CYP7B1 und der diätetischen Zufuhr von Cholesterin ist. Die verstärkte Exkretion der Gallensäuren resultierte zudem in einer Umorganisation der intestinalen Mikrobiota, die sich positiv auf den Metabolismus auswirkt.
Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit nochmals die Anpassungsfähigkeit des Lipidstoffwechsels in der Leber in Abhängigkeit von der systemischen Stoffwechselsituation. Die Arbeit verdeutlicht, dass auch bei verstärkter Energiezufuhr Mechanismen im Organismus vorhanden sind, die die Akkumulation von potentiell toxischen Nahrungskomponenten, wie Cholesterin, verhindern können, falls ein erhöhter Energieverbrauch gegeben ist. Basierend auf der Erkenntnis, dass auch im Menschen aktives braunes Fettgewebe vorhanden ist, scheint die Manipulation dieser Mechanismen, durch z.B. eine Kälte- oder auch pharmakologisch- vermittelte Aktivierung, einen vielversprechenden therapeutischen Ansatz für die Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, der entzündlichen Fettlebererkrankung oder Hyperlipoproteinämie darzustellen.
Kurzfassung auf Englisch: Obesity arises from an imbalance between energy intake and energy expenditure. The excess of food as well as the modern sedentary lifestyle give rise to its pandemic spread. Obesity is often accompanied by disturbances in lipid metabolism finally resulting in comorbidities such as insulin resistance, cardiovascular disease, and the development of a fatty liver.
As a pivotal organ in lipid metabolism, the liver supplies lipids to peripheral organs in times of deprivation and surplus of food. Disturbances in the lipid metabolism as well as an increased flux of lipids into the liver can cause the ectopic deposition of fat in the liver (steatosis) which can further progress to clinically- relevant liver pathologies. Aim of this study was to investigate how the liver adapts to enhanced influxes of lipids during different settings of increased energy intake.
On the one hand, energy intake was increased while energy expenditure remained the same and hence resulted in the development of obesity and fatty liver. In this setting, especially the role of TREM2 for progression of steatohepatitis was investigated. In different models we could show, that the immunomodulatory protein TREM2 is involved in NASH progression, as its loss resulted in higher fibrogenesis. Additionally, in this setting cholesterol was found to be pivotal for progression of steatohepatitis.
On the other hand, it was examined, how an increased energy intake affects the lipid metabolism in the liver, when energy expenditure is increased at the same time. This was achieved due to activation of the brown adipose tissue by cold exposure. Since dietary glucose and triglycerides can be directly metabolized by both liver and adipose tissue, we aimed to investigate the fate of cholesterol. Cholesterol is a dietary lipid which cannot be metabolized but relies on transformation into bile acid and subsequent hepatobiliary excretion. The accumulation of cholesterol is cytotoxic and promotes the development of atherosclerosis. We found, that after cold exposure the liver compensated the enhanced intake of cholesterol by increasing CYP7B1 dependent alternative bile acid synthesis. Additionally, fecal bile acid excretion was increased and the elevated bile acid levels led to beneficial changes in the intestinal microbiota.
In conclusion this study demonstrates the adaptive capacity of the liver depending on the systemic metabolic state. Even under conditions of enhanced energy intake there exist mechanisms to excrete potentially harmful dietary components such as cholesterol when energy expenditure is increased at the same time. Based on the notion, that active brown adipose tissue is present in humans, the pharmacological manipulations of these mechanisms are appealing targets for the treatment of cardiovascular diseases, fatty liver disease and hyperlipidemia.

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