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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-84302
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2017/8430/


Prognostische Relevanz der Anzahl chromosomaler Deletionen beim Prostatakarzinom

Prognostic relevance of the number of chromosomal deletions at prostate cancer

Barow, Philipp

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SWD-Schlagwörter: Genmutation , Chromosomenaberration , Krebs <Medizin> , Prostata , Prostatakrebs , Prognose
Freie Schlagwörter (Deutsch): Deletionen , Anzahl der Deletionen
Freie Schlagwörter (Englisch): copy number alterations , deletion , prognosis , DNA-burden , prostate cancer
Basisklassifikation: 44.47
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Sauter, Guido (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 08.02.2017
Erstellungsjahr: 2016
Publikationsdatum: 24.03.2017
Kurzfassung auf Deutsch: Das Prostatakarzinom ist charakterisiert durch eine hohe Prävalenz bei vergleichswiese geringer Mortalität. Eine eindeutige Identifizierung der aggressiven und lebensbedrohlichen Karzinome ist jedoch mit den heute zur Verfügung stehenden präoperativen Prognose-Parametern nicht möglich. Zur besseren Einschätzung der Prognose wurden daher einige molekulare Classifier vorgeschlagen, welche zwar teilweise kommerziell erhältlich sind, aber sich aus unterschiedlichen Gründen nicht als Standard in der Diagnostik durchsetzten konnten. Auf genomischer Ebene ist das Prostatakarzinom durch zahlreiche prognostisch relevante Deletionen in verschiedenen chromosomalen Regionen charakterisiert. Ziel der Arbeit war es zu prüfen, ob die Anzahl der Deletionen in einem Tumor die prognostische Aussagekraft dieser Alterationen erhöht. Dazu wurden sieben der zehn häufigsten Deletionsregionen (3p13, 5q, 6q, 10q23, 12p, 16q und 17q13) mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) an mehr als 12.000 Tumoren im Gewebemikroarray-Format untersucht. Dann wurde für jeden Tumor die Anzahl an Deletionen bestimmt und ein Deletions-Score gebildet, in dem die Patienten in folgende Gruppen zusammengefasst wurden: 1. Keine Deletion, 2. Eine Deletion, 3. Zwei Deletionen, 4. Drei Deletionen und 5. Mindestens vier Deletionen. Für 2.228 der untersuchten Tumoren konnte für alle Regionen der Kopiezahlstatus bestimmt werden. Von diesen hatten 808 (36%) keine Deletion, 667 (30%) eine Deletion, 444 (20%) zwei Deletionen, 206 (9%) drei Deletionen und 103 (4%) mindestens vier Deletionen. Der Deletions-Score war signifikant assoziiert mit hohen präopertativen PSA-Werten (P=0,0224), hohem Gleason Score (P<0,0001), steigendem Anteil an Gleason Grad 4 (quantitativen Gleason Score, P<0,0001), fortgeschrittenem Tumorstadium (P<0,0001), Lymphknoten-Metastasierung (P<0,0001) und Tumor im Resektionsrand (P=0,0003). Die schlechteste Prognose, gemessen am PSA-Rezidiv, hatten Patienten mit einem Deletions-Score von mindestens vier Deletionen im Tumor (P<0,0001). Die Wahrscheinlichkeit des PSA-Rezidivs stieg von keiner Deletion zu einer Deletion (P<0,0001), einer Deletion zu zwei Deletionen (P=0,0300), zwei Deletionen zu drei Deletionen (P=0,0012) und drei Deletionen zu mindestens vier Deletionen (P=0,0337) jeweils signifikant an. Die prognostische Relevanz des Deletions-Scores war in den multivariaten Analysen unabhängig von den etablierten Prognose-Parametern unter Berücksichtigung des klassischen Gleason Scores (P<0,0001) und des quantitativen Gleason Scores (P<0,0001). Zusammengefasst konnte in der vorliegenden Arbeit gezeigt werden, dass die Menge des deletierten chromosomalen Materials eine hohe unabhängige prognostische Relevanz beim Prostatakarzinom besitzt. Die Bestimmung des Deletions-Scores oder eines vergleichbaren Classifiers kann daher als zukünftige Ergänzung der etablierten Prognose-Parameter in der Routine-Diagnostik empfohlen werden.
Kurzfassung auf Englisch: Characteristic features of prostate cancer include a high prevalence but comparatively low mortality. Reliable identification of the aggressive and life-threatening carcinomas is not possible with currently available preoperative prognostic parameters. To enhance prognostic accuracy a few molecular classifiers had been suggested. Some of them are commercially available, but for various reasons none of them became the standard in routine diagnosis. On the genomic level, prostate cancer is characterized by numerous prognostic relevant deletions in different chromosomal regions. The aim of this study was to investigate the prognostic value of the number of deletions in a given tumor (i.e., the “deletion score”). For this purpose, seven highly recurrent regions of deletion (3p13, 5q, 6q, 10q23, 12p, 16q und 17q13) were analyzed by fluorescence-in-situhybridization (FISH) in more than 12.000 tumors in a tissue microarray format. The number of deletions per cancer was recorded and patients were grouped according to the deletion score: 1. no deletion, 2. one deletion, 3. two deletions, 4. three deletions and 5. at least four deletions. It was possible to verify the number of deletions in all regions in 2,228 of the examined tumors. Among these, 808 (36%) had no deletion, 667 (30%) one deletion, 444 (20%) two deletions, 206 (9%) three deletions and 103 (4%) at least four deletions. A high deletion score was significantly associated with a high PSA-level (P=0.0224), a high Gleason Score (P<0.0001), an increasing percentage of Gleason Grade 4 (quantitative Gleason Score, P<0.0001), advanced tumor stage (P<0.0001), lymph node metastasis (P<0.0001) and a positive resection margin (P=0.0003). The deletion score had strong impact on patient prognosis: time to recurrence was lowest for cancers without deletions (Score 0) and highest for cancers with ≥ 4 deletions (P<0.0001), while an increasingly worsening prognosis was found for cancers with one, two or three deletions. In multivariate analysis, the prognostic relevance of the deletion score was independent of the established prognostic parameters such as the classic Gleason Score (P<0.0001) and the quantitative Gleason Score (P<0.0001). In summary, the present study shows, that the amount of deleted chromosomal material has a high independent prognostic relevance for prostate cancer. Therefore, the determination of the deletion score or a similar classifier can be recommended for a future complement to the established prognostic parameters in the routine-diagnostic.

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