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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-85455
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2017/8545/


Modulation of cellular IKK complexes by human Adenovirus Type 5

Modulation des zellulären IKK-Komplexes im produktiven Replikationszyklus des humanen Adenovirus Typ 5

Ip, Wing Hang

pdf-Format:
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SWD-Schlagwörter: Adenovirus 5 , Nuklearfaktor Kappa B , Tumor-Nekrose-Faktor <alpha>
Freie Schlagwörter (Englisch): IKK complex , IKK<alpha> , NEMO
Basisklassifikation: 42.13 , 42.32
Institut: Biologie
DDC-Sachgruppe: Biowissenschaften, Biologie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Dobner, Thomas (Prof. Dr.)
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 27.01.2017
Erstellungsjahr: 2016
Publikationsdatum: 07.06.2017
Kurzfassung auf Englisch: Human Adenoviruses (HAdV) employ various strategies to interfere with the
innate and the adaptive host immune response. Therefore, they encode multiple
proteins especially the early proteins, which are capable to inhibit the
expression of interferon-stimulated genes (E1A, VA-RNA), certain proinflammatory
cytokines such as IL-6 (E1A) and down-regulation of MHC class I
molecules (E3). The complexity of regulation by adenoviruses is obvious in
regard to TNFα. The early HAdV-C5 protein E1A sensitizes cells to TNFα
induced apoptosis, which is in turn counteracted by products of the E3 region
and E1B-19K. Further, many publications applying adenovirus vectors show
cell line-dependent activation of different subsets of cytokines, which are
activated by NF-κB. However, the mechanism of NF-κB pathway modulation in
lytic infection is yet unknown and hence was investigated in the present study.
The results presented here show for the first time that HAdV-C5 infection
inhibits TNFα mediated NF-κB activation in human non-small cell lung
carcinoma cells (H1299) during the late phase of infection. This is presumably
mediated by attenuated IκB kinase (IKK) complex formation comprising the
proteins IKKα, IKKβ and NEMO upon adenoviral infection. Furthermore, E1B-
55K interacts with IKKα of the IKK complex that is relocalized into the nucleus
juxtaposed to viral replication centers in an E1B-55K-independent manner.
However, NEMO is relocalized into viral replication centers and counteracts
E1B-55K expression levels. Results presented here show that both host factors
IKKα and NEMO promote efficient adenoviral gene expression and replication
representing proviral factors of the IKK complex.
Taken together, data obtained during this thesis show that HAdV-C5 is able to
inhibit TNFα-mediated NF-κB activation and that the virus benefits from
processes sequestering NEMO and IKKα into the nucleus in order to promote
viral life cycle.
Kurzfassung auf Deutsch: Humane Adenoviren (HAdV) haben im Laufe der Evolution vielfältige
Strategien entwickelt, um sowohl die angeborene als auch die erworbene
Immunantwort auf molekularer Ebene zu modulieren. Dafür sind vor allem
virale Proteine zuständig, die in der frühen Phase der Infektion exprimiert
werden und Interferon-stimulierte Gene (E1A, VA-RNA), bestimmte proinflammatorische
Zytokine wie z. B. IL-6 (E1A) inhibieren, sowie die Expression
von MHC Klasse I Antigenen (E3) reprimieren. Die Modulation der zellulären
Immunantwort durch HAdV wird im Falle der TNFα Regulation besonders
deutlich. Das frühe virale E1A Protein sensibilisiert Zellen für die TNFα-
induzierte Apoptose, welche durch das E1B-19K Protein wieder aufgehoben
wird. Zahlreiche Ergebnisse anderer Arbeitsgruppen haben gezeigt, dass
adenovirale Vektoren die zelllinienabhängige Expression von unterschiedlichen
Zytokinen durch NF-κB Aktivierung induzieren können. Allerdings ist der
molekulare Mechanismus der NF-κB Modulation während der lytischen
Infektion weitgehend unbekannt und wurde in der vorliegenden Arbeit
untersucht.
Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen zum ersten Mal, dass die TNFα vermittelte
NF-κB Aktivierung während der späten Phase der HAdV-C5 Infektion in
humanen Lungenkarzinomzellen (H1299) inhibiert wird. Weitere
Untersuchungen haben gezeigt, dass die HAdV-C5 vermittelte Reduktion der
IKK Komplexbildung die Repression der TNFα-vermittelten NF-κB
Aktivierung darstellt. Es konnte gezeigt werden, dass E1B-55K mit IKKα, einer
Komponente des IKK Komplexes, interagiert und die E1B-55K-unabhängige
Relokalisation des zellulären Faktors in den Zellkern induziert. NEMO stellt ein
weiteres Protein aus dem IKK Komplex dar und wird ebenfalls E1B-55Kunabhängig
in virale Replikationszentren relokalisiert. Außerdem konnte
gezeigt werden, dass beide IKK Proteine die Produktion von
Nachkommenviren unterstützt. Die spezifische Relokalisation von IKKα und
NEMO in unterschiedliche Zellkernkompartimente zeigt folglich einen
positiven Effekt auf die effiziente Virusreplikation und deutet darauf hin, dass
HAdV-C5 den IKK Komplex gezielt inaktiviert, um die TNFα vermittelte NF-
κB Aktivierung zu reduzieren sowie die NF-κB-unabhängigen Funktionen von
IKKα und NEMO zu nutzen.

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