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Hamburg, Carl von Ossietzky

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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-85745
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2017/8574/


Hippocampal network patterns in Kv7/M-current deficient mice (Mus musculus, Linnaeus 1758)

Hippokampaler Netzwerkmuster in Kv7/M-Strom-defizite Mäuse (Mus musculus, Linnaeus 1758)

Grendel, Jasper

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SWD-Schlagwörter: Maus , Hippocampus , Elektrophysiologie , Netzwerk , Verhalten , Epilepsie
Freie Schlagwörter (Deutsch): Oszillationen , Theta , Gamma , Sharp wave , Ripple
Basisklassifikation: 42.12 , 42.63
Institut: Biologie
DDC-Sachgruppe: Biowissenschaften, Biologie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Isbrandt, Dirk (Prof. Dr.)
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 16.06.2017
Erstellungsjahr: 2017
Publikationsdatum: 28.06.2017
Kurzfassung auf Englisch: Mutations that lead to altered Kv7/M-currents result in an epileptic phenotype in human patients. Investigation of the effect of Kv7/M-currents on neuronal and network function in adult animals is limited to short-term pharmacological in-vitro or in-vivo manipulation and electrocorticogram (ECoG) recordings from genetic mouse models. This thesis investigates the effect of chronic M-current deficiency on intracranially recorded local field potentials (LFPs) from the hippocampus in adult mice, in the absence of confounding gross morphological abnormalities. Through the transgenic expression of a dominant-negative Kv7.2 subunit via a Tet-Off system, M-current-deficient mice are compared to control mice with respect to their hippocampal CA1 electrophysiological parameters during several behavioral states. Theta (4-12 Hz) and gamma (30-100 Hz) oscillations during paradoxical/rapid eye movement (REM)-like sleep and sharp wave-ripple (SW-R) complexes during slow wave sleep (SWS) were analyzed online from recordings made both prior to and after performing behavioral tasks. Unit spiking was analyzed from pre-task sleep. The selected behavioral paradigms included open field, spatial novelty, a single trial spatial memory(STSM) task, and Y-maze. Theta and gamma oscillations were also analyzed during running.

Kv7/M-current deficient mice showed significant changes in their LFP, ranging from theta and gamma power reductions to smaller sharp waves and ripples. No change was seen in basic properties for unit spiking. Speed modulation of theta and gamma power and pre- to post-task sleep changes in LFPs were similar between controls and mutants. Behavioral testing showed reduced performance for the Y-maze, with a tendency toward reduced performance during the 24h-STSM recall. The electrophysiological changes presented here and the hyperexcitability previously shown in-vitro together suggest a homeostatic compensatory mechanism, which may also include changes at the synaptic level. The results reported in this thesis contribute to the overall understanding of the effect of chronic Kv7/M-current deficiency on the mammalian brain and provide suggestions for further experiments.
Kurzfassung auf Deutsch: Mutationen in Genen, die zu veränderter Kv7/M-Kanalaktivität führen, sind mit Neugeborenenepilepsiesyndromen beim Menschen assoziiert. Untersuchungen über elektrophysiologische Effekte eines normalen oder veränderten Kv7/M-Stroms in adulten Tieren beschränken sich bisher auf akute pharmakologische Manipulationen in-vitro und in-vivo, oder Elektrokortikogrammaufnahmen (ECoG) genetischer Mausmodelle. Hier wird der Effekt einer chronischen M-Stromdefizienz auf intrakranial aufgenommene lokale Feldpotenziale (LFP) im Hippocampus adulter Mäuse, die dabei keine störenden morphologischen Abnormalitäten aufweisen, untersucht. Durch transgene Expression einer dominant-negativen Kv7.2 Porenmutante mit einem Tet-Off System werden hippocampale elektrophysiologische Parameter Kv7/M-Strom-defizienter Mäuse mit denen von Kontrollmäusen verglichen. Theta- (4-12 Hz) und Gammaoszillationen (30-100 Hz) während Rapid eye movement (REM)-Schlafs, sowie Sharp-Wave Ripple (SW-R)-Komplexe im Tiefschlaf (slow wave sleep (SWS)) werden off-line analysiert in Ableitungen von schlafenden Tieren vor und nach Verhaltenstests. Einzelzellaktivitäten wurden in Aufnahmen von Schlafphasen vor Verhaltenstests analysiert. Die Verhaltenstests umfassten sog. spatial novelty Tests, einen Ein-Trial-Test für räumliches Gedächtnis (single trial spatial memory { STSM) und das Y-Labyrinth. Theta- und Gammaoszillationen während des Laufens wurden ebenfalls analysiert.

Die LFP Kv7/M-Stromdefizienter Mäuse sind signifikant verändert und zeigen verminderte Theta- und Gammaintensitäten, sowie kleinere sharp-waves und ripples. Die grundlegenden Eigenschaften der Einzelzellaktivitäten waren unverändert. Die geschwindigkeitsabhängige Theta- und Gammamodulation, sowie die Veränderungen der LFP im Schlaf vor und nach Verhaltenstests waren vergleichbar zwischen den Gruppen. In Verhaltensexperimenten zeigten Kv7/M-Stromdefiiente Tiere schwächere Leistungen im Y-Labyrinth mit einer Tendenz zu verschlechtertem Gedächtnis nach 24 Std im STSM Test. Als umfassende Erklärung sowohl für die elektrophysiologischen Befunde, als auch für die bereits beschriebene Übererregbarkeit wird ein homöostatisch kompensierender Mechanismus vorgeschlagen, der zumindest zum Teil auf synaptischer Ebene wirkt. Die Ergebnisse dieser Arbeit tragen somit zu dem generellen Verständnis der Effekte chronischer M-Stromdefizienz auf das Säugerhirn bei und bieten Anregungen für weitere Experimente.

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