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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-86060
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2017/8606/


Ligand-based Virtual Screening Utilizing Partial Shape Constraints

Ligandbasiertes virtuelles Screening unter der Verwendung von partiellen Formvergleichen

Behren, Mathias Michael von

pdf-Format:
 Dokument 1.pdf (14.624 KB) 


SWD-Schlagwörter: Bioinformatik , Computational chemistry , Screening , Ligand
Freie Schlagwörter (Deutsch): Virtuelles Screening , Ligandvergleich , Wirkstoffentwurf
Freie Schlagwörter (Englisch): Virtual Screening , Liggand-based , Partial Shape
Basisklassifikation: 54.80
Institut: Informatik
DDC-Sachgruppe: Informatik
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Rarey, Matthias (Prof. Dr.)
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 21.03.2017
Erstellungsjahr: 2016
Publikationsdatum: 20.07.2017
Kurzfassung auf Englisch: In drug discovery, the identification of lead structures as basis for the development
of new drugs is of vital importance. Computational methods present an efficient
way to search for promising structures without the costs of exhaustive experimental
evaluations in the first stages of the drug discovery process. Ligand-based virtual
screening is a well established method to search for new lead structures based on
known active ligands for a certain target of interest. In this thesis, the development
of a new method for highly efficient ligand-based virtual screening is presented.
The mRAISE method furthermore addresses open challenges of the field, utilizing
new approaches for partial-shape matching.
mRAISE uses special triangle descriptors, originally developed for structure-based
virtual screening, to initially compare molecules on a coarse level and subsequently
uses matching descriptors to calculate molecular alignments. To enable rapid screen-
ing, the descriptors of a compound library are preprocessed and the descriptors
of all compounds are stored in a special bitmap index. Molecular alignments are
scored using atom-centered Gaussian functions with weights representing the sim-
ilarity of physicochemical properties of the respective atoms. Based on the local
shape description of the utilized descriptor, partial shape constraints are incorporated
into the screening procedure. These constraints can either be automatically
derived from protein-ligand complexes or be manually defined via an atom selection
of the user.
The method has been evaluated on multiple datasets in terms of active enrichment
as well as alignment accuracy. In comparison to other methods, mRAISE is always
among the top ranks regarding the screening performance as well as the runtime.
For the interactive features of mRAISE, a graphical user interface has been developed
providing the complete functionality of the method combined with further
options to visualize query descriptors and screening results. Furthermore, the
graphical user interface is necessary for the manual definition of partial shape
constraints by the user.
Kurzfassung auf Deutsch: Die Identifikation von Leitstrukturen als Grundlage für die Entwicklung neuer
Medikamente ist von entscheidender Bedeutung für den Wirkstoffentwurf. Compu-
tergestützte Methoden stellen hierbei eine effiziente Möglichkeit dar nach
vielversprechenden Strukturen zu suchen, ohne die Kosten für erschöpfende Experimente
in den ersten Phasen des Wirkstoffentwurfs. Ligandbasiertes virtuelles Screening
ist eine etablierte Methode für die Suche nach neuen Leitstrukturen, basierend
auf bekannten, aktiven Liganden für ein bestimmtes Zielprotein. In dieser Arbeit
wurde eine neue Methode für effizientes ligandbasiertes virtuelles Screening
entwickelt. Die mRAISE Methode widmet sich außerdem ungelösten Herausforderungen
durch die Nutzung von neuen Ansätzen für einen partiellen Formvergleich.
mRAISE nutzt spezielle Dreiecksdeskriptoren, die ursprünglich für
strukturbasiertes virtuelles Screening entwickelt wurden, um Moleküle zunächst grob zu
vergleichen und anschließend auf Basis von übereinstimmende Deskriptoren molekulare
Überlagerungen zu berechnen. Um einen schnellen Vergleich zu ermöglichen,
werden die Deskriptoren einer Molekülbibliothek vorberechnet und in einem speziellen
Bitmap Index gespeichert. Molekulare Überlagerungen werden bewertet mithilfe
von Atom-zentrierten Gauß Funktionen mit Gewichtungen zur Berücksichtigung
der physikochemischen Eigenschaften der jeweiligen Atome. Basierend auf der
Beschreibung der lokalen Form des Deskriptors werden Einschränkungen für
den partiellen Formvergleich in das Screening integriert. Diese Einschränkungen
können entweder automatisch von Protein-Ligand Komplexen abgeleitet oder
manuell durch einen Nutzer mittels der Selektion von Atomen definiert werden.
Die Methode wurde auf mehreren Datensätzen evaluiert, sowohl mit Hinblick
auf die Anreicherung von aktiven Liganden als auch auf die Genauigkeit der
Überlagerungen. Im Vergleich mit anderen Methoden ist mRAISE immer auf den
besten Plätzen bezüglich der Screening Leistung sowie der Laufzeit.
Für die interaktiven Funktionalitäten von mRAISE wurde eine grafische
Benutzeroberfläche entwickelt, welche die volle Funktionalität der Methode zusammen
mit weiteren Optionen zur Visualisierung von Anfragedeskriptoren und
Screeningresultaten zur Verfügung stellt. Außerdem ist die graphische Benutzeroberfläche
erforderlich für die manuelle Definition von Beschränkungen für den partiellen
Formvergleich durch den Nutzer.

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