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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-86566
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2017/8656/


The Function of Hyaluronic Acid Metabolism in the Development of Breast Cancer Brain Metastases

Die Funktion des Hyaluronsäuremetabolismus in der Entwicklung von Brustkrebs Hirnmetastasen

Marx, Anna Katharina

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SWD-Schlagwörter: Brustkrebs , Hirnmetastase , Hyaluronsäure
Freie Schlagwörter (Deutsch): HYAL1 , HAS2 , Mammakrazinom , Prognosemarker , Tumorprogress
Freie Schlagwörter (Englisch): breast cancer , brain metastases , hyaluronic acid , HAS2 , HYAL1 , prognostic marker , tumour progress
Basisklassifikation: 44.92 , 44.81
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Oliveira-Ferrer, Leticia (PD Dr.)
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 14.07.2017
Erstellungsjahr: 2016
Publikationsdatum: 02.08.2017
Kurzfassung auf Englisch: Breast cancer is the most common cancer in women worldwide. Over the past decades, enhanced breast cancer detection methods and treatment options have led to improved patient outcome and overall survival. However, this process is currently limited by two factors: first by a lack of knowledge of how breast cancer cells manage to migrate through the blood-brain barrier (BBB) and to grow within brain parenchyma, and secondly by the inability of systemic therapy to cross the BBB and therefore to reach breast cancer brain metastasis (BCBM). 15-30% of breast cancer patients develop brain metastases, which have become a major life limiting and life quality limiting factor. Hence, new markers for BCBM incidences are urgently needed in order to detect high risk patients at an early breast cancer stage and furthermore to aid as a new drug target.
In previous studies based on microarray data of breast cancer patients, we were able to demonstrate that mRNA expression of the hyaluronic acid (HA) synthesising and degrading enzymes, hyaluronic acid synthase 2 (HAS2) and hyaluronidase 1 (HYAL1), significantly correlated with brain metastases formation and poor overall survival. In order to investigate the role of HAS2 and HYAL1 in the development of BCBM and their impact on patient outcome, protein expression levels of HA, HAS2, and HYAL1 were detected via immunohistochemistry (IHC) in four different collectives and correlated with clinical and pathological data.
HYAL1 expression levels were significantly higher in primary breast cancers of patients which subsequently developed BCBM in comparison to primary cancers that did not metastasise into the brain. These results indicate the potential role of HYAL1 in breast cancer cell dissemination and brain-specific colonisation. In this cohort we also detected higher HYAL1 expression levels in the primary tumour than in the corresponding brain metastases. Furthermore, we showed that HYAL1 and HAS2 expression levels were lower in BCBM than in breast cancer metastases of other locations such as skin, liver, lung, and bone. Additionally, we found significantly high HA expression levels in tumours cells of BCBM in comparison to breast cancer metastases in skin, liver, lung, and bone. Surprisingly, the opposite was observed in the tumour micro environment (TME), where HA expression levels were the lowest in BCBM in comparison to breast cancer metastases of the other tissues.
We could not confirm the prognostic role of HAS2 and HYAL1, that we observed in our previous work on cDNA microarray data of breast cancer patients.
In conclusion, these novel results suggest that HYAL1 plays a role in the process of brain specific tumour cell migration and colonisation, however may not be responsible for subsequent metastatic growth.
Kurzfassung auf Deutsch: Brustkrebs ist der häufigste maligne Tumor bei Frauen weltweit. In den letzten Jahrzehnten haben diagnostische und therapeutische Fortschritte den Patienten-Outcome und die Gesamtüberlebenszeit deutlich verbessert. Weitere Erfolge werden durch zwei Faktoren erschwert: Zum einen ist der Mechanismus weitgehend unbekannt, der es einzelnen Brustkrebszellen ermöglicht, die Blut-Hirn-Schranke (blood-brain barrier [BBB]) zu überqueren und das Hirngewebe zu kolonisieren. Zum anderen können die angewandten systemischen Therapeutika die BBB nicht überwinden und somit Brustkrebs-Hirnmetastasen (breast cancer brain metastases [BCBM]) nicht erreichen. 15-30% aller Brustkrebspatientinnen entwickeln Hirnmetastasen, die ein wesentlicher Faktor für eingeschränkte Lebenszeit und -qualität geworden sind. Es bedarf daher neuer Marker für BCBM-Vorkommen. Diese könnten helfen, Brustkrebs bei Hochrisikopatienten in frühen Krankheitsstadien zu diagnostizieren und neue Medikamente zu entwickeln.
In früheren Studien konnten wir basierend auf Microarray-Daten von Brustkrebspatienten zeigen, dass die mRNA-Expression von Hyaluronsäure (HA) und deren auf- und abbauenden Enzymen – Hyaluronsäure Synthase 2 (HAS2) und Hyaluronidase 1 (HYAL1) – signifikant mit der Entwicklung von Hirnmetastasen und einer verminderten Gesamtüberlebenszeit korreliert. Um diesen Einfluss von HA, HAS2 und HYAL1 auf Proteinebene zu eruieren, wurden vier verschiedenen Kohorten via Immunohistochemie (IHC) untersucht und mit klinisch-pathologischen Daten korreliert.
Wir konnten zeigen, dass die HYAL1-Expressionslevel in Primärtumorgeweben von Brustkrebspatientinnen mit Gehirnmetastasen signifikant höher sind als bei solchen ohne Gehirnmetastasen. Diese Ergebnisse suggerieren, dass HYAL1 die Streuung von Brustkrebszellen und Entwicklung von BCBM beeinflusst. Ferner ist die HYAL1-Expression in den Primärtumoren signifikant höher als in den zugehörigen Gehirnmetastasen. Des Weiteren konnten wir zeigen, dass HYAL1 und HAS2 in BCBM geringer exprimiert werden als in Brustkrebsmetastasen der Haut, Leber, Lunge und des Knochens. Die HA-Expression ist in Tumorzellen von BCBM signifikant höher als in Tumorzellen von Brustkrebsmetastasen der Haut, Leber, Lunge und des Knochens, während in der Tumormikroumgebung (tumor microenvironment [TME]) HA in BCBM signifikant geringer exprimiert wird als in Brustkrebsmetastasen anderer Organe.
Die prognostische Rolle von HAS2 und HYAL1, die wir in früheren Studien mit cDNA-Microarray-Daten von Brustkrebspatientinnen aufzeigten, konnten wir in dieser Studie nicht bestätigen.
Diese neuen Ergebnisse sprechen dafür, dass HYAL1 eine wichtige Rolle in der Entwicklung von BCBM spielt; sobald sich diese einmal gebildet haben, wird ihr weiterer Wachstum von HYAL1 aber wohl nicht weiter beeinflusst.

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