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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-87048
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2017/8704/


Einfluss von IL-6 auf die angeborene Immunantwort der Maus gegen Listeria monocytogenes

Influence of IL-6 on the murine innate immune response against Listeria monocytogenes

Lücke, Karsten

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Freie Schlagwörter (Deutsch): Interleukin-6 , Immunsystem , inflammatorische Monozyten
Basisklassifikation: 44.45
Institut: Chemie
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Mittrücker, Hans-Willi (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 18.08.2017
Erstellungsjahr: 2017
Publikationsdatum: 01.09.2017
Kurzfassung auf Deutsch: IL-6 ist ein pleiotropes Zytokin, welches essentielle Funktionen im Immunsystem hat. Es reguliert verschiedene Prozesse sowohl der angeborenen Immunität, einschließlich der Differenzierung und Rekrutierung myeloider Zellen, als auch der adaptiven Immunität, wo es essentiell für die Inhibition der Reifung regulatorischer T-Zellen und die Induktion von TH17-Zellen ist. Listeria monocytogenes (L. monocytogenes) ist ein Umweltbakterium, welches auch Menschen infiziert und eine Listeriose verursachen kann. Risikogruppen sind immunsupprimierte Personen und Schwangere. In Immunsupprimierten führt die Listerieninfektion zu schweren Krankheitssymptomen mit einer Mortalität von bis zu 30%. In Schwangeren kann L. mono-cytogenes den Fötus infizieren. Folgen sind Fehlgeburten oder lebensbedrohliche Infektionen des Neugeborenen. L. monocytogenes ist auch in der Lage Nagetiere zu infizieren und daher ist die Infektion von Mäusen mit L. monocytogenes ein gut etabliertes Modell zur Untersuchung sowohl des angeborenen Immunsystems als auch von TH1 und CD8 T-Zellantworten.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Funktion von IL-6 in der angeborenen Immunantwort der Maus gegen L. monocytogenes untersucht. Dafür wurden Il6rafl/fl × LysMCre+ (Il6raΔMyel) Mäuse mit Listerien infiziert und die frühe Immunantwort analysiert. In diesen Tieren exprimieren die myeloiden Zellen keine Interleukin-6 Rezeptor α-Untereinheit (IL-6Rα), was dazu führt, dass in diesen Zellen keine klassische IL-6 Signaltransduktion möglich ist. In diesen Mäusen war die Kontrolle der Bakterien bereits zu einem frühen Zeitpunkt der Infektion eingeschränkt. Die Akkumulation von myeloiden Zellen in Milz und Leber, den Zielorganen von L. monocytogenes, war unbeeinflusst. Des Weiteren zeigten die IL-6Rα-defizienten inflammatorischen Monozyten, die entscheidend für die frühe Listerien-Kontrolle sind, einen stärker aktivierten Phänotyp und eine erhöhte Zytokinproduktion im Vergleich zu Zellen aus den Kontrolltieren, wodurch die eingeschränkte Listerienkontrolle nicht erklärt werden kann. Inflammatorische Monozyten von infizierten Il6raΔMyel Mäusen exprimierten jedoch signifikant weniger CD38 auf ihrer Oberfläche. Die ADP-Ribose-Hydrolase CD38 ist essentiell für die Kontrolle von L. monocytogenes durch das angeborene Immunsystem und könnte zumindest eilweise den Phänotyp der Il6raΔMyel Mäuse erklären. Eine weitere Beobachtung war, dass myeloide Zellen aus Il6raΔMyel Mäusen in ihrer Fähigkeit zu phagozytieren eingeschränkt waren, was essentiell für die Kontrolle von spezifischen Erregern ist.
Zusammenfassend konnten wir eindeutig zeigen, dass die klassische IL-6 Signaltransduktion in der Kontrolle von L. monocytogenes durch die angeborene Immunantwort der Maus eine wichtige Rolle spielt. Der exakte molekulare Mechanismus konnte noch nicht identifiziert werden, die verminderte CD38-Expression und die eingeschränkte Phagozytoseaktivität der IL-6Rα-defizienten inflammatorischen Monozyten könnten aber zumindest zum Teil für diesen Defekt verantwortlich sein.
Kurzfassung auf Englisch: IL-6 is a pleiotropic cytokine, which plays an essential role in the immune system. It regulates various processes of innate immunity including the differentiation and recruitment of myeloid cells, as well as of adaptive immunity, where it is essential for the repression of regulatory T cell maturation and the induction of TH17 cells. Listeria monocytogenes is an environmental bacterium, which can infect humans and in rare cases cause listeriosis. Risk groups are immunosuppressed patients and pregnant women. In immunosuppressed individuals, listeria can cause severe disease with a mortality rate of up to 30%. In pregnant women, listeria can infect the fetus resulting in miscarriage or life threatening infection of the newborn. Listeria also infect rodents and infection of mice with L.
monocytogenes is a well-established model for the analysis of innate as well as adaptive TH1 and CD8 T-cell responses. In this thesis, the influence of IL-6 on the innate immune response of the mouse against L. monocytogenes was analysed. Therefore, Il6rafl/fl × LysMCre+ (Il6raΔMyel) mice were infected with listeria and the quality of the early immune response was characterized . In these animals, myeloid cells do not express the IL-6 receptor, which abrogates classical IL-6 signalling on these cells. Control of bacteria was diminished by the removal of classical IL-6 signalling during the early phase of infection. The accumulation of myeloid cells in target organs was not affected. Cells showed a more pronounced inflammatory phenotype and the cytokine production of cells from Il6raΔMyel mice was increased. These factors can therefore be excluded as the cause of impaired listeria clearance. Myeloid cells of Il6raΔMyel mice, however, expressed significantly less CD38. The ADP ribose hydrolase CD38 is essential for the control of L. monocytogenes by the innate immune response and low CD38 expression could therefore be responsible for the defective listeria control. Furthermore, we could demonstrate that myeloid cells from Il6raΔMyel mice showed impaired phagocytosis, which is crucial for clearance of specific pathogens. In conclusion, we could demonstrate, that classical IL-6 signalling plays an important role in innate immunity for the control of L. monocytogenes. The exact molecular mechanism, however, remains unidentified but might involve low CD38 expression on and impaired phagocytosis by myeloid cells.

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