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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-82071
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2018/8207/


Fetal origin of immune diseases : Maternal microchimerism during gestation and its modulation upon a prenatal stress challenge

Fetale Ursache immunologischer Erkrankungen : Mütterlicher Mikrochimärismus während der Schwangerschaft und dessen Modulation durch Stressbelastung

Stelzer, Ina

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SWD-Schlagwörter: Trächtigkeit , Schwangerschaft , Immunologie
Freie Schlagwörter (Deutsch): Mütterlicher Mikrochimärismus , Immunentwicklung , Pränatale Stressbelastung
Freie Schlagwörter (Englisch): Maternal microchimerism , immune development , prenatal stress challenge
Basisklassifikation: 44.45
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Biowissenschaften, Biologie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Arck, Petra (Prof. Dr.)
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 08.09.2016
Erstellungsjahr: 2016
Publikationsdatum: 09.07.2018
Kurzfassung auf Englisch: Early life conditions and the onset of (immune) diseases later in life have been shown to be linked in epidemiological and experimental studies, a concept termed developmental origins of health and disease. A healthy prenatal development of the fetus is critically dependent on its nourishing and immunologically tolerant mother. Challenges to maternal immune adaptation to pregnancy, such as a prenatal stress perception, have been linked with an increased risk to develop diseases in the postnatal life of the child, including allergies and asthma. We here propose maternal microchimerism (MMc) as a potential mediating mechanism. MMc describes the presence of a small amount of maternal cells in fetal tissues, which establishes during pregnancy and has been shown to persist until both human and murine adulthood. We aimed to investigate MMc during late murine gestation and its modulation upon a prenatal maternal stress challenge in order to test the hypothesis that MMc is a mechanism of materno-fetal communication involved in fetal immune development with, if challenged, possible consequences for the child’s peri- and postnatal immunity.
To this end, an allogeneic mouse model was established to detect MMc cells, identified as CD45.1neg/CD45.2+ and H-2Ddneg/H-2Db, in offspring derived from CD45.1+BALB/c(H-2Dd)-mated CD45.2+C57BL/6(H-2Db) females by flow cytometry on gestational day (gd) 18.5. Pregnant females were challenged by sound stress exposure on gd 10.5, 12.5 and 14.5.
Among the various fetal organs in which MMc was detected, the fetal bone marrow (BM) was a main site of MMc (<1000 MMc/106 fetal cells). Among this MMc population, CD3+ T cells are the most abundant immune cell subset, expressing the cell adhesion molecule ligands Very late antigen (VLA)-4 und P-Selectin glycoprotein ligand (PSGL)-1, while Lymphocyte function-associated antigen (LFA)-1 expression is largely absent. The adhesion molecule expression might enable them to cross the placental trophoblast-endothelial barrier which in turn expresses the corresponding cell adhesion molecules VCAM-1 and P-Selectin in the placental labyrinth during mid- to late gestation (gd 13.5 and 18.5). In contrast, CD3+ T cells among maternal peripheral blood leukocytes, the presumptive source of MMc, expressed virtually all three CAML, whilst their overall frequency among all blood leukocytes was significantly lower compared to the one among MMc cells, suggesting a preferential migration of MMc T cells into the fetal bone marrow. A prenatal stress challenge resulted in a strong trend towards a reduced number of MMc cells in the fetal bone marrow on gd 18.5, specifically due to a reduction in CD3+ MMc T cells. To test their functional role in this hematopoietic organ, co-cultures of MMc cells with fetal hematopoietic stem and progenitor cells (HSPC) showed their support of stem cell differentiation in vitro, while they favored the maturation of lineage-committed immune cells toward myeloid monocytes/macrophages over granulocyte differentiation. Strikingly, a mid-gestational stress challenge mediated a decreased frequency of fetal CD11b+ myeloid cells in the fetal bone marrow on gd 18.5.
In conclusion, hematopoietic MMc cells are distributed across fetal organs during late gestation and have a functional role in directly supporting immune development prior to birth by promoting hematopoiesis in the fetal BM, hereby playing a role in shaping the offspring’s immune system for its perinatal life. Adverse conditions, e.g. maternal stress perception, have immediate consequences for fetal innate immune ontogeny, possibly mediated by a limited support of HSPC differentiation by a smaller or functionally impaired MMc population, thus a modulated materno-fetal MMc signal. This could have a long-term impact on the child’s susceptibility to develop diseases later in life.
Kurzfassung auf Deutsch: Das Konzept des „Entwicklungsursprungs von Gesundheit und Krankheit“ umfasst Beobachtungen aus epidemiologischen und experimentellen Studien, die Umweltbedingungen im pränatalen Lebensalter und das Auftreten von (Immun)erkrankungen im späteren Leben miteinander in Verbindung bringen. Eine gesunde vorgeburtliche Entwicklung des Fötus ist entscheidend angewiesen auf Nährstoffzufuhr durch die aus immunologischer Sicht gegenüber ihrem Kind tolerante Mutter. Störungen der maternalen immunologischen Anpassung an die Schwangerschaft, wie etwa eine pränatale Stressbelastung der Mutter, stehen in Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko des Kindes im Laufe seines Lebens Krankheiten wie z.B. Allergien und Asthma zu entwickeln. Mütterlicher Mikrochimärismus (MMc) könnte ein potentieller vermittelnder Mechanismus sein. MMc beschreibt die Anwesenheit einer geringen Anzahl mütterlicher Zellen in fötalen Geweben, ein Phänomen, das sich während der Schwangerschaft etabliert und bis ins menschliche und murine Erwachsenenalter erhalten bleibt. In der vorliegenden Arbeit geht es darum, MMc während der späten murinen Schwangerschaft und seine Modulation durch eine mütterliche Stressbelastung zu untersuchen. Es gilt der Hypothese nachzugehen, inwiefern MMc ein Mechanismus der maternal-fötalen Kommunikation sein kann, der in die fötale Immunentwicklung involviert ist und, wenn gestört, möglicherweise Auswirkungen auf die peri- und postnatale Immunkapazität des Kindes hat.
Zu diesem Zweck wurde ein allogenes Mausmodell entwickelt, um mütterliche Zellen, identifiziert als CD45.1neg/CD45.2+ und H-2Ddneg/H-2Db+, in Nachwuchs aus CD45.1+BALB/c(H-2Dd)-verpaarten CD45.2+C57BL/6(H-2Db) Weibchen mit Hilfe von Durchflusszytometrie an Gestationstag (gd) 18.5 zu detektieren. Tragende Weibchen wurden an gd 10.5, 12.5 und 14.5 einer Stressbelastung durch Lärm ausgesetzt.
Unter den verschiedenen fötalen Geweben, in denen MMc Zellen detektiert werden konnten, wurde das Knochenmark als Hauptort für MMc ermittelt (<1000 MMc/106 fötaler Zellen). Innerhalb dieser MMc Population sind CD3+ T Zellen die größte Immunzellpopulation. Diese Zellen exprimieren die Zelladhäsionsmolekülliganden Very late antigen (VLA)-4 und P-Selectin glycoprotein ligand (PSGL)-1, die es den Zellen ermöglichen können, über die Trophoblast-Endothel-Barriere im plazentalen Labyrinth zu migrieren, die ihrerseits die zugehörigen Zelladhäsionsmoleküle Vascular cell adhesion molecule (VCAM)-1 und P-Selectin in der mittleren bis späten Gestationsperiode (gd 13.5 und 18.5) exprimiert. Eine pränatale Stressbelastung der Mutter resultiert in einem starken Trend zu einer verminderten Anzahl von MMc Zellen im fötalen Knochenmark an gd 18.5, und hier im speziellen von CD3+ MMc T Zellen. Um einer funktionellen Rolle der MMc Zellen im Knochenmark nachzugehen, wurden MMc Zellen mit fötalen hematopoietischen Stamm- und Vorläuferzellen co-kultiviert. Es konnte gezeigt werden, dass MMc Zellen die Stammzelldifferenzierung unterstützen und die Reifung von „lineage-committed“ Immunzellen in Richtung von Monozyten und Makrophagen begünstigen. Interessanterweise ließ sich im fötalen Knochenmark an gd 18.5 eine stress-vermittelte verminderte Frequenz von fötalen CD11b+ myeloiden Zellen beobachten.
In dieser Arbeit konnte die Präsenz von hematopoietischen MMc Zellen in fötalen Organen in der späten murinen Schwangerschaft gezeigt werden. Speziell im Knochenmark übernehmen diese Zellen eine direkte Funktion für die Immunentwicklung kurz vor der Geburt, indem sie die fötale Hematopoiese unterstützen. Sie sind somit an der Prägung des Immunsystems des Nachwuchses für das perinatale Leben beteiligt. Ungünstige Umweltbedingungen, wie eine pränatale Stressbelastung der Mutter, haben unmittelbare Konsequenzen auf die fötale Entwicklung des angeborenen Immunsystems. Möglicherweise hängt dies mit einer eingeschränkten Unterstützung der Stammzelldifferenzierung durch eine kleinere oder funktionell eingeschränkte MMc Zellpopulation, also ein moduliertes maternal-fötales MMc Signal, zusammen. Dies könnte mit einer langfristigen Auswirkung auf die Anfälligkeit des Kindes einhergehen, in späteren Lebensphasen Erkrankungen zu entwickeln.

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