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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-89024
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2018/8902/


Expression of glycosylation-associated genes in ovarian neoplasms and prognostic relevance of MAN1A1 and ST6GAL1 in ovarian cancer

Expression glykosylierungsassoziierter Gene in Neoplasien des Ovars und prognostische Relevanz von MAN1A1 und ST6GAL1 im Ovarialkarzinom

Wichert, Beatrice

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SWD-Schlagwörter: Eierstock , Eierstockkrebs , Glykosylierung
Freie Schlagwörter (Deutsch): Glykosylierungsenzym , MAN1A1 , ST6GAL1
Freie Schlagwörter (Englisch): ovarian cancer , glycosylation , glycosylation enzymes , MAN1A1 , ST6GAL1
Basisklassifikation: 44.92
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Milde-Langosch, Karin (Dr.)
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 28.11.2017
Erstellungsjahr: 2017
Publikationsdatum: 07.03.2018
Kurzfassung auf Englisch: Ovarian cancer remains one of the leading causes of death from cancer in woman, especially in the economically more developed regions of the world, despite falling trends for incidence and mortality rates. Thus, the search for diagnostic, prognostic, and predictive markers is highly warranted to advance patientcare via earlier diagnosis, risk stratification, more personalized therapies or in finding suitable targets for new therapeutic agents. Glycosylation changes in neoplasia are an emerging candidate in the expanding field of tumour molecular profiling as a possible pathway to achieve the aforementioned goals.
The primal aim of this study was to analyse the prognostic relevance for ovarian cancer of 7 glycosylation enzymes (GALNT12, GALNT14, GCNT3, GANAB, MAN1A1, NEU1, and ST6GAL1), selected on the basis of earlier results of our working group using qPCR, Western Blot analysis (WB), and immunohistochemistry (IHC). Additionally, expression levels between neoplasms of varying malignancy were compared (patient cohort n=52; n=204; n=24, respectively).

This study could show that patients with high protein expression of the mannosidase MAN1A1 had a significantly poorer overall survival and a shorter recurrence free interval compared with patients with low expression of this enzyme. Multivariate Cox regression analysis revealed that high MAN1A1 expression was an independent prognostic factor for overall survival of patients with ovarian cancer. In addition to that, significant clinico-pathological correlations were detected, linking high MAN1A1 expression measured on an mRNA or protein level to an advanced FIGO stage (WB), metastatic infiltration of lymph nodes (WB), distant metastasis at the time of diagnosis (qPCR, WB), and only suboptimal debulking surgery (WB). These are novel results, since the few prior analyses suggested a beneficial impact of high MAN1A1 expression levels in cancerous processes, e.g. breast cancer.
Furthermore, significant correlations of high mRNA and protein levels of the sialyltransferase ST6GAL1 were found with distant metastasis at diagnosis (qPCR, WB). Regarding the prognostic significance, WB analysis could show the association of high ST6GAL1 expression with significantly shorter time to relapse compared to patients with low expression of ST6GAL1.
The sialidase NEU1 presented itself as a third promising candidate in this study. Significant correlations were found between lower mRNA levels of NEU1 and no metastatic lymph node infiltration, no distant metastasis at diagnosis, and optimal debulking rates. A reliable protein detection of NEU1 could not be established in our laboratory.
As for expression differences in tumour entities of different malignancies, mRNA levels of GCNT3 were significantly higher in patients diagnosed with borderline tumours compared to ovarian cancer and serous cystadenoma. Moreover, high GCNT3 mRNA levels correlated with M1 status at diagnosis.
The analysis of GALNT12, GALNT14, and GANAB did not yield reliable significant results on their aptitude as prognostic markers.

To sum up the most important findings, this study described MAN1A1 for the first time as an independent prognostic marker for shortened overall survival in ovarian cancer and provides incentives to further look into the aptitude of ST6GAL1 and NEU1 as prognostic or predictive markers and possible therapeutic targets.
Kurzfassung auf Deutsch: Trotz fallender Tendenz hinsichtlich seiner Inzidenz und Mortalitätsraten bleibt Eierstockskrebs eine der führenden Ursachen krebsassoziierter Todesfälle in den Industriestaaten. Ein Fortschritt in der Patientinnenversorgung durch frühere Diagnosestellung, Stratifizierung in Risikogruppen oder individualisierte Therapiekonzepte könnte durch molekulares Tumorprofiling gelingen. Die Suche nach verbesserten diagnostischen, prognostischen und prädiktiven Biomarkern ist daher unerlässlich. In diesem Forschungsgebiet nehmen Veränderungen der Glykosylierung in Neoplasien mit ihren entsprechenden Enzymexpressionen eine vielversprechende Rolle ein.
In der vorliegenden Arbeit wurde die prognostische Relevanz von 7 Glykosylierungsenzymen (GALNT12, GALNT14, GCNT3, GANAB, MAN1A1, NEU1 und ST6GAL1) für das Ovarialkarzinom mittels qPCR, Western Blot-Analysen (WB) und Immunhistochemie (IHC) untersucht. Weiterhin wurden Expressionsmuster der Enzyme in verschieden Tumorentitäten des Ovars verglichen (Patientinnenkollektiv: qPCR n=52; WB n=204; IHC n=24).

Patientinnen mit hoher Protein-Expression der Mannosidase MAN1A1 zeigten in Kaplan-Meier-Analysen ein ungünstiges Gesamtüberleben und ein verkürztes rezidivfreies Intervall im Vergleich zu Patientinnen mit einer niedrigen Expression dieses Enzyms. Eine Cox-Regressionsanalyse bestätigte hohe MAN1A1-Expression als einen unabhängigen prognostischen Faktor für das allgemeine Überleben der Patientinnen mit Ovarial-Ca. Darüber hinaus korrelierte eine hohe MAN1A1-Expression auf mRNA- und Proteinebene mit etablierten Prognosefaktoren, wie einem fortgeschrittenen FIGO-Stadium (WB), Fernmetastasierung zum Diagnosezeitpunkt (qPCR, WB), metastatischen Lymphknoteninfiltrationen (WB) und suboptimalem Debulking (WB). Diese Ergebnisse stehen im Gegensatz zu den bestehenden Veröffentlichungen bezüglich MAN1A1, die einen vorteilhaften Ein-fluss einer hohen Expression in Tumoren, wie zum Beispiel Brustkrebs, nahegelegt hatten.
Hohe Protein- und mRNA-Expressionen der Sialyltransferase ST6GAL1 korrelierten signifikant mit M1-Staging. Hinsichtlich der prognostischen Signifikanz zeigte sich auf Proteinebene eine Assoziation zwischen hoher ST6GAL1-Expression und einem signifikant kürzeren rezidivfreien Intervall im Vergleich zu Patientinnen mit einer niedrigen Expression dieses Enzyms.
Für die Sialidase NEU1 konnten signifikante Korrelationen zwischen niedrigeren mRNA-Spiegeln und dem Fehlen von Lymphknoten- oder Fernmetastasen sowie optimalem Debulking gefunden werden. Eine verlässliche Protein-Detektion von NEU1 konnte in unserem Labor nicht etabliert werden.
Bezüglich der Expressionsunterschiede von Glykosylierungsenzymen in Tumorentitäten unterschiedlicher Malignität fanden sich signifikant höhere GCNT3 - mRNA-Spiegel bei Patientinnen mit Borderline-Tumoren verglichen mit Fällen von Ovarial-Ca oder serösem Zystadenom. Weiterhin korrelierten hohe GCNT3 - mRNA-Spiegel mit einem M1-Stadium bei Diagnosestellung.
Die Analyse von GALNT12, GALNT14 und GANAB ergab keine belastbaren, signifikanten Ergebnisse bezüglich einer möglichen prognostischen Relevanz im Ovarialkarzinom.

Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die vorliegende Arbeit MAN1A1 als einen neuen unabhängigen prognostischen Marker für eine verkürzte Gesamtüberlebenszeit beim Ovarialkarzinom aufgezeigt hat und Anreize für weitere Untersuchungen von ST6GAL1 und NEU1 bezüglich ihrer Eignung als prognostische oder prädiktive Marker setzt.

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