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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-89585
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2018/8958/


Regulation of IL-22 production and activity in intestinal inflammation and carcinogenesis

Regulation der IL-22-Produktion und -Aktivität in Darmentzündung und -karzinogenese

García Pérez, Laura

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Freie Schlagwörter (Englisch): IL-22 , Inflammation , T cells , carcinogenesis
Basisklassifikation: 42.13
Institut: Biologie
DDC-Sachgruppe: Biowissenschaften, Biologie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Huber, Samuel (Prof. Dr.)
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 20.09.2017
Erstellungsjahr: 2017
Publikationsdatum: 30.01.2018
Kurzfassung auf Englisch: Interleukin 22 (IL-22) is an important cytokine that mediates the crosstalk between the immune system and the mucosal barriers. It contributes to the maintenance of mucosal integrity by secreting antimicrobial peptides, promoting proliferation and wound healing. However, if uncontrolled, it can have detrimental effects and promote several diseases, such as psoriasis, colitis and cancer. Thus a tight control of this cytokine is needed. The aim of this thesis was to dissect the mechanisms controlling IL-22. This control can be executed at two levels. First the production of IL-22 can be regulated and second, the activity of IL-22 can be blocked via the endogenous antagonist IL-22 binding protein (IL-22BP).
First, this study focuses on the regulation of IL-22 in CD4+ T cells, since they are one of the major sources of IL-22. The mechanisms regulating IL-22 production are still controversial and most of the key conclusions are solely based on in vitro experiments. Some publications demonstrated inhibitory effects of TGF-β1 on IL-22 production by CD4+ T cells. However, the findings presented in this thesis demonstrate that TGF-β1, AhR and strong stimulation promote IL-22 production in vitro. Moreover, the use of transgenic mice allowed me to demonstrate that in fact, TGF-β signalling is important for the production of IL-22 in Th17 cells also in vivo. Using a mouse model of colitis associated colorectal cancer I could show that mice receiving transgenic cells with impaired TGF-β signalling had reduced numbers of IL-22 producing Th17 cells, and this correlated with decreased tumor development.
Second, I studied the role of IL-22BP. Previously dendritic cells were thought to be the only source of IL-22BP. However, we found that CD4+ T cells produce significant amounts of IL-22BP in the intestine of patients with Inflammatory Bowel Disease (IBD). Therefore, the aim was to test the role of T-cell derived IL-22BP in mouse colitis models using Il22bp deficient mice. Strikingly, T-cell derived IL-22BP played an essential and pathogenic role for the development of IBD in mouse models. Furthermore, I found that the efficiency of anti-TNF-α treatment in a mouse IBD model is linked to the regulation of IL-22BP production. This was a key finding since anti-TNF-α treatment is one of the most effective therapies for IBD in humans. Therefore, these findings could pave the way for a more specific therapeutic approach to treat IBD patients by targeting IL-22BP directly.
Kurzfassung auf Deutsch: Interleukin 22 (IL-22) ist ein wichtiges Zytokin, welches als Vermittler zwischen dem Immunsystem und den Schleimhautbarrieren agiert. Es trägt dazu bei, die Integrität der Schleimhäute zu bewahren, in dem es die Produktion antimikrobieller Peptide, Proliferation und Wundheilung fördert. Eine übermäßige Wirkung von IL-22 kann jedoch den Organismus schädigen und Krankheiten wie Psoriasis, Kolitis und Krebs begünstigen. Daher sind enge Kontrollen dieses Zytokins erforderlich. Das Ziel dieser Arbeit war es, die Mechanismen zu analysieren, welche IL-22 regulieren. Diese Kontrolle kann auf zwei Arten erfolgen: (1) über die Regulation der IL-22 Produktion und (2) über die Blockierung der Aktivität von IL-22 durch den endogenen Antagonisten IL-22 Bindeprotein (IL-22BP).
Der erste Teil dieser Arbeit befasst sich mit der Regulation von IL-22 in CD4+ T-Zellen, da diese eine der Hauptquellen für IL-22 darstellen. Die Mechanismen, welche die IL-22 Produktion regulieren, werden immer noch kontrovers diskutiert und die meisten Erkenntnisse basieren rein auf in vitro Experimenten. Einige Publikationen zeigten einen hemmenden Effekt von TGF-β1 auf die IL-22 Produktion in CD4+ T-Zellen. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen hingegen, dass TGF-β1, AhR und starke Stimulierung die Produktion von IL-22 in vitro fördern. Darüber hinaus zeigten Experimente mit transgenen Mäusen, dass ein intakter TGF-β Signalweg auch in vivo für die Produktion von IL-22 in Th17 Zellen von Bedeutung ist. Mit Hilfe eines Mausmodells für Kolitis-assoziierten Darmkrebs konnte ich zeigen, dass Mäuse mit transgenen CD4+ T-Zellen, in denen der TGF-β Signalweg unterbrochen ist, weniger IL-22 produzierende Th17 Zellen aufwiesen. Dies korrelierte außerdem mit einer Reduktion in der Entwicklung von Tumoren.
Im zweiten Teil dieser Arbeit analysierte ich die Rolle von IL-22BP. Bisher wurde angenommen, dass dendritische Zellen die einzige Quelle für IL-22BP darstellen. Unerwartet stellten wir fest, dass signifikante IL-22BP Mengen von CD4+ T-Zellen im Darm von Patienten mit Chronisch Entzündlichen Darmerkrankungen (CED) produziert werden. Daher war es mein Ziel die Rolle des von T-Zellen produzierten IL-22BP in Mausmodellen für Kolitis zu untersuchen. Hierfür verwendete ich Il22bp defiziente Mäuse. Dabei konnte ich zeigen, dass von T-Zellen produziertes IL-22BP eine essenzielle und pathogene Rolle in der Entwicklung von CED in Mausmodellen spielt. Weiterhin konnte ich demonstrieren, dass die Wirkung einer anti-TNF-α Therapie in einem CED Mausmodell von der Regulation der IL-22BP Produktion abhängt. Dies ist eine wichtige Erkenntnis, da die Behandlung mit anti-TNF-α zu den effektivsten Therapien für CED in Menschen zählt. Die hier gewonnenen Erkenntnisse könnten daher den Weg für spezifischere Therapieansätze in der Behandlung von CED Patienten ebnen, die direkt auf IL-22BP abzielen.

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