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Hamburg, Carl von Ossietzky

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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-90753
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2018/9075/


Untersuchungen zur Wertigkeit von EGFR und ERBB2 als Detektionsmarker für zirkulierende Tumorzellen beim metastasierenden Mammakarzinom mit mesenchymalem Phänotyp

Exploration of the significance of EGFR and ERBB2 as detection markers for circulating tumor cells in metastatic breast cancer with a mesenchymal phenotype

El-Bekkai, Yasmina

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Freie Schlagwörter (Deutsch): Mammakarzinom , CTC
Freie Schlagwörter (Englisch): Breastcancer , CTC
Basisklassifikation: 44.81
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Pantel, Klaus (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 23.03.2018
Erstellungsjahr: 2017
Publikationsdatum: 29.03.2018
Kurzfassung auf Deutsch: Im Laufe der Metastasierung von Karzinomzellen des Mammakarzinoms kommt es häufig zu einer Veränderung des Expressionsmusters der für die Zellteilung und Proliferation wichtigen Proteine, wie z.B. des Östrogenrezeptors und des ERBB2-Rezeptors (im Weiteren ERBB2). Diese Veränderungen zeigen sich in Expressionsunterschieden zwischen Proben von Primärtumor und Metastasen oder klinisch in Therapieversagen endokriner Therapien. Zudem ist bekannt, dass Krebszellen eine sogenannte EMT (Epithelial-mesenchymale Transition) vollziehen können, die durch die Veränderung der Expression vor allem epithelialer Marker die Detektion zirkulierender Tumorzellen (CTCs) vor erhebliche Probleme stellt. Wichtig für diese Arbeit ist die Tatsache, dass die Expression von EGFR bei einer EMT gesteigert werden kann und dass eine gesteigerte Expression von EGFR oder ERBB2 zudem mit einer Resistenz gegenüber endokriner Therapie korreliert. Ziel dieser Arbeit war es, anhand von Blutproben von Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom die Bedeutung von EGFR und ERBB2 als zusätzliche Detektionsmarker zu explorieren und eine mögliche Korrelation zwischen Expressionssteigerung und Versagen einer endokrinen Therapie aufzuzeigen. Dazu wurden 35 Blutproben von 15 Patientinnen des UKE mit primär metastasiertem Mammakarzinom mit positivem Östrogenrezeptor-Status vor und während der Therapie auf das Vorhandensein von CTCs mittels Immunzytochemie untersucht. Um den Nutzen von EGFR und ERBB2 als zusätzliche Detektionsmarker für CTCs zu bestimmen, wurden die Proben in zwei Gruppen geteilt: Keratin-Färbung vs. Keratin+EGFR+ERBB2-Färbung. Daneben stellte sich auch die Frage nach einer möglichen Korrelation zwischen Progredienz der Erkrankung (computertomographische Aufnahmen beurteilt nach RACIST-Kriterien) und einer erhöhten Detektionsrate durch zusätzliche Nutzung von EGFR/ERBB2-Antikörpern bei der Detektion. Die Ergebnisse zeigen eine Detektionsrate an CTCs von 62,8 % bei Nutzung von additiven EGFR/ERBB2-Antikörpern. Der konventionelle epitheliale Marker Keratin hingegen konnte nur in 40 % der Proben CTCs detektieren. Die Beobachtung der größeren Detektionsrate erwies sich als statistisch signifikant (p=0,007) und deutet damit einen Mehrwert der zusätzlichen EGFR/ERBB2-Antikörper Nutzung als Marker an. Es wurde zudem der mögliche Vorteil der Nutzung von EGFR/ERBB2 in Bezug auf den klinischen Verlauf untersucht. Der Vergleich des Anstiegs der detektierten CTCs zwischen Visite 1 und 2 zeigte einen signifikanten Vorteil (p=0,026) der Nutzung von EGFR/ERBB2. Somit konnte gezeigt werden, dass ein statistisch signifikanter Vorteil der EGFR/ERBB2-Nutzung in Bezug auf Prädiktion einer Progression der Erkrankung vorliegt.
Die Ergebnisse scheinen viel versprechend im Hinblick auf die vermehrte Detektion von CTCs bei Erweiterung des Spektrums der Detektionsmarker und sollten dementsprechend in größeren Kohorten validiert werden, auch, um die Bedeutung der frühzeitigen Detektion einer Therapieresistenz mittels CTCs weiter zu explorieren.
Kurzfassung auf Englisch: During dissemination and metastasis formation, tumor cells often undergo a change in ex-pression of proteins that are essential for cell-division and proliferation like e.g., estrogen- receptor (ER) or ERBB2-receptor. Clinically, this change can be observed as failure of en-docrine therapy or experimentally by observing different expression profiles of samples of primary tumors and metastasis. On top of that, it is known that tumor cells can undergo a so called epithelial-mesenchymal transition (EMT) and especially the expression of epithelial markers such as keratins is downregulated which challenges the detection of circulat-ing tumor cells (CTCs). Essentially for this work was the fact that expression of EGFR is of-ten increased in breast cancer tumor cells and that increased expression of EGFR or ERBB2 is correlated with resistance against endocrine therpy.
The purpose of this study was to explore the significance of EGFR and ERBB2 as additional detection marker and possible correlation between their expression patterns and failure of endocrine therapy. For this study, blood from patients with metastasized breast cancer was investigated. In total, 35 blood samples from 15 patients of the gynecologic department of the UKE were included. All patients were diagnosed with an estrogen receptor positive primary tumor and their blood was examined before and during therapy for CTCs by immunocytocheistry. To determine the advantage of EGFR and ERBB2 as additional detection markers for CTC, the samples were divided into two groups (keratin vs. keratin+ EGFR+ERBB2). In addition, the question arose whether there is a correlation between disease progression (as evaluated by CT-scan using RACIST criteria) and increased detection rate of EGFR and ERBB2 as addi-tional markers. The usage of EGFR- and ERBB2-antibodies showed detection rate of CTCs (62.8%). Whereas the conventional epithelial marker keratin could only detect CTCs in 40% of the samples. The observation of a greater detection rate was statistically signifi-cant (p=0.007) which showed the potential added value of EGFR and ERBB2. On top that, we examined the possible correlation of EGFR/ERBB2 expression and the patient’s clinical outcome. The comparison of increase in CTC amount between the patients’ first and sec-ond visit showed a significant association (p=0.026) with keratin/EGFR/ERBB2 detected cells compared keratin only. Although our results are very promising in respect to in-creased detection of CTCs by widening the spectrum of detection markers, these findings should be further investigated in larger cohorts to explore the importance of CTC detection as a tool for early detection of therapy resistance.

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