FAQ
© 2018 Staats- und Universitätsbibliothek
Hamburg, Carl von Ossietzky

Öffnungszeiten heute09.00 bis 24.00 Uhr alle Öffnungszeiten

Eingang zum Volltext in OPUS

Hinweis zum Urheberrecht

Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-90905
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2018/9090/


Die Rolle des adaptiven Immunsystems in der Genese des Angiotensin-II induzierten Hypertonus und dessen kardiovaskulären Endorganschädigungen unter verschiedenen Salzdiäten

The Role of the Adaptive Immune System in the Genesis of Angiotensin-II induced Hypertension and its cardiovascular end organ damage among various salt diets

Stubbe, Andra

pdf-Format:
 Dokument 1.pdf (2.883 KB) 


Basisklassifikation: 44.37
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Ehmke, Heimo (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 20.03.2018
Erstellungsjahr: 2017
Publikationsdatum: 03.05.2018
Kurzfassung auf Deutsch: T-Lymphozyten spielen eine wichtige Rolle in der Modulation des Blutdrucks. Durch Angiotensin II und Hochsalzdiät werden sie zur Proliferation und Migration in peripheres Gewebe, sowie zur Synthese von proinflammatorischen Zytokinen gebracht (Harrison et al. 2010). Bislang bestand deutliche Evidenz, dass der immundefiziente Rag-1 -/- KO vor einer ATII induzierten Hypertonie und den kardiovaskulären Folgeschäden geschützt ist (Guzik et al. 2007). Dies konnten wir in vorangegangenen Studien unseres Instituts bislang nicht reproduzieren. Unter den Annahmen, dass 1. subkutan abgelagertes Salz durch die Gabe einer Hochsalzdiät T-Lymphozyten aktivieren kann (Kleinewietfeld et al. 2013) und dass 2. endogenes ATII bei hochreguliertem RAAS unter Niedrigsalzdiät T-Zellen über ihre AT1-Rezeptoren stimuliert und somit 3. die protktive Wirkung der Immundefizienz der Rag-1 -/- KO Mäuse abhängig von der zugeführten Salzkonzentration im Futter ist, erhielten die Mäuse in dieser Arbeit zusätzlich zu ATII (490 ng*kg-1*min-1) eine Hoch (3 %)- und Niedrigsalzdiät (0,02 %). Die Untersuchungen im Stoffwechselkäfig ergaben, dass die verschiedenen Salzdiäten erfolgreich von den Mäusen aufgenommen wurden. Zwischen den Genotypen gab es hinsichtlich der Salzaufnahme und -exkretion, sowie der Kreatinin-Clearance keine Unterschiede. Die ATII induzierten Blutdruckreaktionen und die kardiovaskulären Endorganschäden waren bei dem Rag-1 -/- KO ebenso signifikant und massiv ausgeprägt, wie bei dem C57BL/6J WT. Einen Schutz vor ATII induzierter Hypertonie und ihren kardiovaskulären Folgen sahen wir bei der immundefizienten Rag-1 -/- KO Mausline, ebenso wie andere Labore (Ji et al. 2017) nicht. In dieser Arbeit steigt das Milzgewicht in den Rag-1 -/- KO Mäusen bei Gabe von zwei hypertensiven Stimuli (Hochsalzdiät und ATII), als Hinweis auf stattgehabte Immunreaktionen, signifikant an. Studien zeigen hierzu, dass auch das angeborene Immunsystem, das bei den Rag-1 -/- KO Mäusen nicht ausgeschaltet ist, durch Hochsalzdiät und ATII stimulierbar ist (Binger et al., 2015) und auch einen hypertensiven Einfluss hat (Zhang et al., 2015) und dass die Abwesenheit von Tregs, die den Rag-1 -/- KO Mäusen fehlen, proinflammatorische Prozesse im reno-kardiovaskulären System aggravieren kann (Mian et al., 2016). Allgemein gibt es bei hinsichtlich des protektiven Effektes der Immundefizienz vor ATII induzierter Hypertonie bei Rag-1 -/- KO Mäusen international widersprüchliche Daten. Die Ergebnisse dieser Arbeit und die anderer internationaler Labore deuten darauf hin, dass die Resistenz gegen ATII induzierte Hypertonie und kardiovaskuläre Folgeschäden beim Rag-1 -/- KO nicht immer wirksam ist. Mediierende Faktoren wie das Mikrobiom (Yang et al. 2015), die genetische Drift mit Mutationen im gewebsspezifischen RAAS (Ji et al. 2017), das angeborene Immunsystem (De Ciuceis et al., 2005, Ko et al., 2006, Wenzel et al., 2011) und unspezifische Immunreize könnten sich auf den Phänotyp auswirken und die protektive Wirkung der Immundefizienz neutralisieren. Dies gilt es in Zukunft genauer zu untersuchen, um effektive Therapiemöglichkeiten für die therapieresistente Hypertonie und ihrer Endorganschädigungen entwickeln zu können.
Kurzfassung auf Englisch: T-lymphocytes as components of the adaptive immune system play an important role in modulation of blood pressure. Angiotensine II and high salt diet induce the proliferation and migration of T-lymphocytes into peripheral tissue and stimulate the synthesis of pro-inflammatory cytokines (Harrison et al. 2010). There is great evidence that T-lymphocyte-deficient Rag-1 -/- KO mice are protected from ATII induced hypertension, as well as from hypertensive, cardiovascular end-organ damage (Guzik et al. 2007). So far, we could not reproduce the protective effects of immunodeficiency in our institute. Assuming that 1. subcutaneously deposited salt can activate T-lymphocytes by the administration of high salt diet (Kleinwietfeld et al., 2013), that 2. endogenous ATII in a stimulated RAAS under low salt diet activates T-cells via their AT1 receptors and that therefore 3. the protective effects of immunodeficiency in Rag-1 -/- KO mice depend on salt concentration in feed, we administered in addition to 490 ng*kg-1*min-1 ATII a high salt diet (3 %) and a low salt diet (0,02 %) to mice. Our data of metabolic cages reveal that different salt diets were successfully absorbed by the mice. There were no differences concerning salt intake, salt excretion and creatinin-clearance between the genotypes. ATII induced blood pressure elevation and cardiovascular end-organ damage were as significant and massiv in Rag-1 -/- KO as in C57BL/6J WT mice. Our results show that spleen weight of Rag-1 -/- KO mice significantly increases under high salt diet and ATII treatment indicating some immunological processessing in Rag-1 -/- KO mice. Therefore, studies show that the innate immune system, which is not switched off in Rag-1 -/- KO mice, can also be activated by highsalt diet or ATII (Binger et al., 2015) and also has an influence on hypertension (Zhang et al., 2015) and that inflammatory processes in reno- cardiovascular system may be exacerbated by the absence of T-regulatory cells lacking in Rag-1 -/- KO mice (Mian et al., 2016).
In general there are conflicting data concerning the protective effects of immunodeficiency against ATII-induced Hypertension in Rag-1 -/- KO mice. The results of this study and of other international laboratories show that the resistance to ATII-induced hypertension and cardiovascular end organ damage of Rag-1 -/- KO mice is not always present. Mediating factors such as the microbiome (Yang et al 2015), genetic drift with mutations in the tissue-specific RAAS (Ji et al., 2017), the innate immune system (De Ciuceis et al., 2005, Ko et al., 2006, Wenzel et al., 2011) and nonspecific immune stimuli may be able to affect the phenotype and neutralize the protective effect of immunodeficiency. These factors must be explored in detail in the future in order to find new, effective therapeutic options for therapy-resistant hypertension and its end-organ damage.

Zugriffsstatistik

keine Statistikdaten vorhanden
Legende