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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-91711
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2018/9171/


Reguliert Östrogen die HCN1-Kanal-Verteilung in der CA1-Region des Hippocampus?

Neumüller, Florian Heinrich

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SWD-Schlagwörter: Hippocampus , Östrogene , Ionenkanal
Basisklassifikation: 44.34
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Bender, Roland (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 08.06.2018
Erstellungsjahr: 2018
Publikationsdatum: 13.06.2018
Kurzfassung auf Deutsch: In der vorliegenden Arbeit wurde die Hypothese untersucht, dass eine durch E2 stimulierte Reelin-Expression (Bender et al., 2010) zur markanten Anreicherung von HCN1-Kanälen in der distalen CA1-Region des Hippocampus führt. Vorausgegangen war dieser Hypothese die Behauptung einer anderen Arbeitsgruppe (Kupferman et al., 2014), dass Reelin für die Anreicherung von HCN1-Kanälen in den distalen (apikalen) Dendriten der CA1-Pyramidenzellen essentiell ist. Dazu wurden verschiedene in vitro-Untersuchungen an entorhinal-hippocampalen Gewebekulturen von Ratten (Rattus Norvegicus, Wistar) durchgeführt und diese durch Untersuchungen an altersäquivalenten Ratten und an Mausmodellen ergänzt.
Die Untersuchungen ergaben hinsichtlich der postulierten Hypothese einen diskrepanten Befund. So konnte in den Gewebekulturen tatsächlich ein Effekt von E2 auf die distale Anreicherung von HCN1-Kanälen in der CA1-Region nachgewiesen werden. Dieser Effekt ist jedoch unabhängig von Reelin, da weder eine Inhibierung des Reelin-Signalweges in vitro (mittels GST-RAP) noch die Ausschaltung der Reelin-Expression in vivo (Untersuchungen an induziert Reelin-defizienten Mäusen) zu einer veränderten HCN1-Verteilung in der CA1-Region führten. Die zuvor publizierten Befunde von Kupferman et al. (2014) sollten somit einer erneuten Überprüfung unterliegen.
Hingegen wurde in der vorliegenden Untersuchung gefunden, dass die E2-Effekte auf die HCN1-Verteilung in der CA1-Region über den membrangebundenen, G-Protein-gekoppelten E2-Rezeptor GPER1, und nicht über die kerngängigen Rezeptoren ERα und ERβ, vermittelt werden. Wie diese Signalkaskade genau funktioniert, wird Gegenstand künftiger Untersuchungen sein.
Unerwartet war weiterhin der Befund, dass natürliche Schwankungen des E2-Spiegels während des weiblichen Zyklus sich in weiblichen Mäusen nicht messbar auf die HCN1-Verteilung in der CA1-Region auswirkten. Hier könnten kompensatorische Mechanismen, möglicherweise unter Einbeziehung einer endogenen hippocampalen E2-Synthese (Kretz et al., 2004), am Werke sein. Da HCN1-Kanäle im Hippocampus eine wichtige Rolle bei Lern- und Gedächtnisprozessen spielen (Nolan et al., 2004), könnte eine weitere Untersuchung der beteiligten Mechanismen wertvolle Hinweise auf die Wirkung von Sexualhormonen bei diesen neuronalen Vorgänge liefern.
Kurzfassung auf Englisch: In this work the hypothesis was tested, wether an E2-stimulated Reelin expression (Bender et al., 2010) results in an enrichment of HCN1 channels at the distal CA1 region of the hippocampus or not. This assumption is based on the thesis of another scientific working group (Kupferman et al., 2014). They maintain Reelin being essential for the enrichment of HCN1 channels at the distal (apical) dendrites. We therefore performed various in vitro experiments by using organotypic entorhino-hippocampal cultures (Rattus Norvegicus, Wistar) and models of rats or mice at the same age.

Our data does not agree with the interpretation of Kupferman et al. (2014). In contrast we can suggest that E2 regulates HCN1 channel localization in CA1 pyramidal cells and this process seems to be independent of Reelin. Neither an inhibition of the reelin signaling pathway in vitro (using GST-RAP) nor experiments with reelin-knockout mice, in which the reelin gene was eliminated, have shown a different HCN1 compartmentalization in CA1. Because of these different results the data of Kupferman et al. (2014) should be under review again.

We further found in our trials that E2 promotes developmental HCN1 distal dendritic enrichment via the G-protein-coupled estrogen receptor GPER1 and not the other nuclear receptors ERα and ERβ. The details of this signaling cascade will be part of future scientific explorations.
It was really unexpected that the distal dendritic enrichment of HCN1 in CA1 is not affected by the natural female estrous cycle. This could be due to the activity of endogenous E2 synthesis (Kretz et al., 2004).
As HCN1 channels thus markedly influence hippocampus-dependent learning and memory (Nolan et al, 2004), further experiments on these mechanisms might bring valuable help to understand the effects of sex hormones at these neuronal processes.

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