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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-91810
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2018/9181/


Die prognostische Relevanz von zirkulierenden Tumorzellen im Blut von Ösophaguskarzinompatienten

The prognostic relevance of circulating tumor cell in patients with esophageal carcinoma

Eichstädt, Dominique

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SWD-Schlagwörter: Speiseröhrenkrebs , Tumor , Tumorzelle , Blut
Freie Schlagwörter (Deutsch): Zirkulierende Tumorzellen , CellSearch , Ariol
Freie Schlagwörter (Englisch): Circulating tumor cells
Basisklassifikation: 44.81
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Pantel, Klaus (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 07.05.2018
Erstellungsjahr: 2018
Publikationsdatum: 20.06.2018
Kurzfassung auf Deutsch: Es wurde die klinische Bedeutung von CTCs beim Ösophaguskarzinom untersucht. Eingeschlossen wurden Patienten, welche sich zur Ösophagektomie am UKE in den Jahren 2010-2012 vorstellten. Der überwiegende Teil des Patientenkollektivs befand sich in den Krankheitsstadien UICC I-III. Es konnte eine akzeptable Stichprobe an Adenokarzinom- Patienten und die bisher kaum betrachtete Bedeutung der CTCs bei diesem Histologie-Subtyp untersucht werden. Insgesamt wurden 84 Blutproben von Adeno- und 31 von Plattenepithelkarzinom-Patienten gesammelt.
Bei der Blutaufarbeitung fand ein Methodenvergleich zwischen der halbautomatisierten Ariol- Methode und der von der FDA-akkreditierten CellSearch-Methode statt. Methoden- unabhängig konnten bereits in frühen Krankheitsstadien CTCs nachgewiesen werden. Die Detektionsraten unterschieden sich nur marginal. Bei der Ariol-Methode waren insgesamt 16,5 % und bei der CellSearch-Methode 17,8 % CTC-positiv. Auch bei Patienten, bei denen weder Fern- noch Lymphknotenmetastasen nachweisbar waren, wurden CTCs detektiert. Durch die CellSearch-Methode konnte eine etwas höhere Detektionsrate erzielt werden. Eine höhere CTC-Rate mittels Nutzung eines zusätzlichen Catcher-AK durch die Ariol-Methode wurde nicht erzielt.
Beide Methoden haben Vor- und Nachteile, welche sich im Verlauf bemerkbar machten. Eine Messübereinstimmung der Methoden gab es in 74 von 97 mit beiden Methoden analysierbaren Fällen, davon 4 mit doppelt-positivem CTC-Befund und 70 mit doppelt- negativem Befund. Obwohl die Methoden oft verschiedene Ergebnisse erbrachten, scheinen die detektierten CTCs unabhängig von der Messmethode klinische Bedeutsamkeit und prognostische Aussagekraft zu haben. In der univariaten Überlebensanalyse zeigte sich ein signifikant kürzeres progressionsfreies Überleben bereits ab einer mittels CellSearch bestimmten CTC. Auch bei den mittels Ariol-Methode als CTC-positiv identifizierten Patienten war das progressionsfreie Überleben kürzer, jedoch nicht signifikant. Ab 2 CTCs (CTC> 1), egal durch welche Methode bestimmt, war das Gesamtüberleben der Patienten signifikant schlechter. Insgesamt schien das Vorhandensein der CTCs mit einer vorangeschrittenen Erkrankungssituation einherzugehen. Beide Aufarbeitungsmethoden scheinen somit ihre Bedeutsamkeit und somit ihre Anwendbarkeit unter Beweis zu stellen. Patienten wurden ihrer Tumorhistologie nach in zwei Gruppen geteilt. Die Gruppe mit Adenokarzinomen, welche in die Überlebensanalyse eingeschlossen wurde, war ungefähr doppelt so groß. Bei dieser Gruppe ging das Vorhandensein der CTCs mit einer fortgeschrittenen Erkrankung und einem schlechteren klinischen Outcome einher (PFS: CTC- Ariol> 2 (p= 0,045), CTC-CellSearch> 1 (p= 0,016), CTC- CellSearch > 2 (p< 0,001); OS: CTC-Ariol> 2 (p= 0,002), CTC- CellSearch > 1 (p= 0,005), CTC- CellSearch > 2 (p= 0,005)) Die Gruppe der Patienten mit Plattenepithelkarzinom war so gering, dass sich die Ergebnisse vor dem Hintergrund der geringen statistischen Aussagekraft relativieren. In zukünftigen Studien sollte die Bedeutung der Methoden an größeren Patientenkollektiven validiert werden. Die CTC-Messungen haben das Potential das präoperative Staging von Ösophaguskarzinom-Patienten zu präzisieren. Ein cut-off-Wert von 2 scheint für die CTC- Bestimmung beim Ösophaguskarzinom unterschiedlicher Stadien am geeignetsten zu sein. In Zusammenschau scheint vor allem die Anwendung der CellSearch-Methode im klinischen Alltag denkbar.
Kurzfassung auf Englisch: The role of circulating tumor cells in patients with esophageal cell carcinoma was examined. Included were patients who were admitted to the Universitätskrankenhaus Eppendorf between 2010 and 2012 with esophageal cancer and were treated with an esophagectomie. The majority of those patients were staged UICC I-III. Most patients had an adenocarcinoma of the esophagus (84 patients), and 31patients had a squamous cell carcinoma.
CTC analysis was performed using the FDA approved CellSearch and Ariol. The results were compared.
Even in early stages of the disease CTCs were detected. Using both these methods the detection rates were quite similar. Using Ariol 16,5 % of the patients had CTCs and using CellSearch 17,8 % had CTCs. The overall detection rate using CellSearch was slightly higher. By using an addional catcher antibody with the ariol system a higher detection rate could not be achieved.
CTCs were also detected in patients with neither lymphatically nor haematogenically spread metastasis.
Both techniques have advantages and disadvantages. In 74 of 97 cases both methods showed the same results. Of those cases, 4 had a positive and 70 had a negative result in ariol as well as in CellSearch. Even though the techniques often came to different results, both techniques seem to have their own clinical relevance as well as prognostic value.
Univariate survival analysis showed a significantly shorter progression-free survival if patients had 1 or more CTCs, using the CellSearch technique. Patients who were tested CTC- positive using the Ariol technique seemed to have a shorter progression-free survival, but the difference wasn’t significant.. If patients had 2 CTCs (CTC> 1) overall survival was significantly shorter, no matter which technique had been used to determine the CTC count. In general the presence of CTCs seems to indicate an advanced stage of disease. Both techniques are of clinical importance. Depending on their histology (squamous cell carcinoma or adenocarcinoma) we divided patients into 2 groups. The adenocarcinoma-group was approximately twice the size of the squamous cell carcinoma-group. In the group of patients with adenocarcinoma the presence of CTCs indicated advanced disease and a worse clinical outcome (PFS: CTC-Ariol> 2 (p= 0,045), CTC- CellSearch > 1 (p= 0,016), CTC- CellSearch > 2 (p< 0,001); OS: CTC-Ariol> 2 (p= 0,002), CTC- CellSearch > 1 (p= 0,005), CTC- CellSearch > 2 (p= 0,005)). Considering the small size of the group of patients with squamous cell carcinoma the impact on the resulting statistics is rather low. In future studies the clinical impact of the techniques should be validated using a larger group of patients. Measuring CTCs could improve the staging of patients with esophageal cancer. A cut-off value for CTC positivity should be 2 CTCs for esophageal cancer. In conclusion especially the CellSearch method could be used in a clinical context.

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