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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-91880
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2018/9188/


Hippocampal aromatase expression and spine synapse density in reeler mutant mouse

Hippocampale Aromataseexpression und Spine-Synapsendichte in der Reeler-Maus

Lewerenz, Martha Elisabeth

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SWD-Schlagwörter: Reelin , Aromatase , Östrogene , Synapse
Freie Schlagwörter (Deutsch): Synaptische Plastizität , Reeler , Zentralnervensystem
Freie Schlagwörter (Englisch): aromatase , reelin , reeler , estrogen , spine synapse density
Basisklassifikation: 42.18 , 42.61 , 44.03
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Rune, Gabriele (Prof. Dr.)
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 06.06.2018
Erstellungsjahr: 2018
Publikationsdatum: 22.06.2018
Kurzfassung auf Englisch: During the last decades a de novo synthesis of steroids in different parts of the brain has been repeatedly demonstrated. Furthermore, the function of especially estrogen has been in focus of interest of neuroendocrinological examinations. By now we know that processes like establishing neuronal connections or synaptic plasticity is critically influenced by neurosteroids. It has been previously shown that also the extracellular matrix protein Reelin is affected by the neurosteroid estrogen. Treatment of hippocampal slice cultures with estrogen induces an increased Reelin expression; in addition, its expression is reduced after inhibition of aromatase, the final enzyme in estrogen synthesis, by letrozole. Furthermore, aromatase and its product estrogen are essential for formation and maintenance of spine synapses, especially in the hippocampus. Interestingly, recent data indicate that in murine granulose cells aromatase expression can be upregulated by Reelin. In fact, Reelin and estrogen possibly cooperate reciprocal enabling certain processes like i.e. synaptogenesis in the brain or well-ordered reproduction.
To be in line with this concept one can presume a disturbed synaptogenesis with Reelin missing like in the natural occurring mutant reeler due to altered expression of steroidogenic enzymes like aromatase. Indeed, preceding experiments from our own laboratory demonstrated a reduced aromatase expression in reeler. In addition, Niu and co-workers (Niu et al. 2008) showed a reduced number of spines in hippocampal CA1-neurons in reeler; furthermore, when they treated organotypic slice cultures originating from reeler with recombinant Reelin they were able to demonstrate a rescue effect regarding spine density. Based on this phenomenon they postulated a direct effect of Reelin on synaptic plasticity.
Given this background aromatase expression in pubescent reeler was determined by immunoblotting and immunohistochemistry to assess a reduction as a consequence of Reelin deficiency. In addition by the aid of electron microscopy hippocampal slice cultures of reeler of different ages were analyzed with the focus on the entire synapse, rather than on the postsynaptic element only. In fact, aromatase expression appeared to be affected, however, no significant reduction was found. Spine synapse density is significantly reduced in developing animals but in postnatal and adult reeler no reduction was seen. Aspects like an upregulation of aromatase during development, synaptic pruning and certainly methodical reasons might influence observations and could explain the discrepancy between the results and the data of Niu et al.. In addition, the influence of cyclicity was not taken into account; however this holds true for experiments of Niu as well. To validate results experiments should be repeated with animals being staged previously. In fact, the assumption of a direct effect of Reelin on synaptic plasticity as stated by Niu et al. cannot be supported by the present data.
Kurzfassung auf Deutsch: Durch zahlreiche Arbeiten der letzten Jahrzehnte konnte gezeigt werden, dass neben den Gonaden und anderen Organen auch im Gehirn Steroidhormone de novo synthetisiert werden. Darüber hinaus ist inzwischen die Funktion des Östrogen im Gehirn gut untersucht und seine Notwendigkeit zum Beispiel zur Etablierung neuronaler Verbindungen und der synaptischen Plastizität gut belegt. Es konnte in vorangehenden Arbeiten gezeigt werden, dass auch das extrazelluläre Matrixprotein Reelin beeinflusst wird durch das Neurosteroid Östrogen. Durch die Behandlung von hippocampalen Schnittkulturen mit Östrogen kann ein Anstieg der Reelinkonzentration beobachtet werden. Darüber hinaus führt die Hemmung von Aromatase, dem finalen Enzym der Steroidbiosynthese, zu einer reduzierten Konzentration von Reelin. Insbesondere im Hippocampus sind Aromatase und ihr Produkt, also Östrogen, relevant für die Formation und den Erhalt von Dornensynapsen. Interessanterweise konnte kürzlich gezeigt werden dass in murinen Granulosazellen durch die Behandlung mit Reelin ein Anstieg der Aromataseaktivität und -expression erzielt werden kann. Tatsächlich scheinen sich Reelin und Östrogen wechselseitig zu beeinflussen, um verschiedene Prozesse wie zum Beispiel die Synaptogenese im Gehirn oder einen regulierten Reproduktionsvorgang zu gewährleisten.
Anhand dieses Konzepts ist im Falle einer Reelindefizienz wie bei der natürlichen Mausmutante reeler von einer gestörten Synaptogenese auszugehen, aufgrund einer veränderten Enzymexpression. Tatsächlich konnte in unserem Institut eine reduzierte Aromataseexpression in der Reeler Maus nachgewiesen werden. Des Weiteren wurde durch die Arbeitsgruppe Niu et al. (Niu et al., 2008) eine reduzierte Dichte von Dornenfortsätzen an hippocampalen Pyramidenzellen gezeigt; weiterhin konnte durch die Behandlung der Kulturen mit rekombinantem Reelin ein rescue effect erreicht werden. Durch diese Beobachtungen wurde die Schlussfolgerung gezogen, dass Reelin einen direkten Effekt auf die synaptische Plastizität habe.
Vor diesem Hintergrund war das Ziel dieser Arbeit zum Einen eine reduzierte Aromataseexpression als Folge der Reelindefizienz in jungen Reeler Mäusen mittels Immunblot und Immunhistochemie nachzuweisen. Darüber hinaus wurden mittels Elektronenmikroskopie hippocampale Schnittkulturen untersucht von mutierten Mäusen unterschiedlichen Alters mit dem Fokus auf die gesamte Synapse und nicht auf lediglich das postsynaptische Element. Tatsächlich zeigte sich eine veränderte Enzymexpression, jedoch keine signifikante Reduktion. In pubertären Tieren ist die Dichte der Synapsen signifikant herabgesetzt, jedoch zeigt sich weder in postnatalen noch in adulten Tieren ein vergleichbarer Effekt. Aspekte wie eine Hochregulierung während der Entwicklung, Synapseneliminierung und selbstverständlich methodische Gründe könnten als Erklärung dienen und die Diskrepanz zu den Ergebnissen von Niu et alii erklären. Darüber hinaus wurde der Einfluss der Zyklizität in der Durchführung der Experimente nicht berücksichtigt, wobei dies auch bei den Experimenten von Niu nicht der Fall war. Anhand der vorliegenden Daten kann jedoch ein direkter Effekt von Reelin auf die synaptische Plastizität nicht bestätigt werden.


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