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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-93362
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2018/9336/


Multifactorial analyses of the sticking tendency of ibuprofen and ibuprofen sodium dihydrate tablet formulations

Multifaktorielle Analyse der Klebeneigung von Ibuprofen- und Ibuprofen-Natrium-Dihydrat-haltigen Tablettenformulierungen

Al-Karawi, Claudia

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SWD-Schlagwörter: Ibuprofen , Kleben , Tablettierung , Versuchsplanung , Beschichtung , Oberfläche
Freie Schlagwörter (Deutsch): DoE , Oberflächenbestimmung , Hilfsstoffe , Quantifizierung
Freie Schlagwörter (Englisch): Ibuprofen , Ibuprofen Sodium , Design of Experiments , Sticking , Quantification , surface texture , punch coating
Basisklassifikation: 58.28
Institut: Chemie
DDC-Sachgruppe: Chemie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Leopold, Claudia S. (Prof. Dr.)
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 11.05.2018
Erstellungsjahr: 2018
Publikationsdatum: 12.10.2018
Kurzfassung auf Englisch: Tablets are one of the most important dosage forms on the pharmaceutical market. A major problem during tableting is the sticking of tableting material to the punch tooling, which may cause serious complications. Despite numerous studies that have been conducted on the subject, the causes and the various influencing factors are not fully identified and understood. The non-steroidal anti-inflammatory drug ibuprofen shows a pronounced sticking tendency and therefore represents a particularly problematic active pharmaceutical ingredient (API), although it has been on the market for years. The main reason for this sticking problem is most likely the fact that sticking is a multifactorial phenomenon, which cannot easily be characterized by classical experimental models such as the so-called One Factor at a Time approach.
Therefore, the aim of this thesis was to investigate the sticking tendency of ibuprofen formulations to the punch tooling to ultimately reduce sticking even on a production scale. By application of a systemic and multifactorial approach, the relation between sticking and the various factors leading to sticking were evaluated. Special attention has been given to the application of differently coated punches.
In the first study of this work, the influence of the different punch coatings on the sticking behavior of ibuprofen was analyzed with regard to the compaction force and the choice of the lubricant, which is usually added to a tablet formulation to prevent sticking. To analyze these influencing factors as well as their interactions, a design of experiment (DoE) approach was used. It was found, that the compaction force, the punch coating, and the wear of the punches had the strongest influence on sticking ibuprofen to the punches.
The strong influence of the punch surfaces on the sticking tendency is uncontroversial. However, the investigation of these surfaces is difficult to conduct in practice. In a second study of this thesis, a novel method was developed by the application of high-resolution impression material to produce molds of the punches for a systematic characterization of their surfaces. Furthermore, this method allowed the visualization of material sticking to the punches after successive tableting runs.
Beyond the surface texture, the chemical composition of the punch coating material plays an important role in adhesion events. Therefore, the effect of both factors was investigated in a further study. Ibuprofen sodium dihydrate was chosen as a hydrophilic model API in addition to the hydrophobic ibuprofen, to compare the effect differently hydrophilic or hydrophobic APIs on the anti sticking performance of the differently hydrophobic punch surfaces. It was observed that sticking was distinctly increased with the more polar and thus more hydrophilic API, independent of the hydrophobicity of the punch surface. The determination of the punch surfaces’ adhesive forces on a particulate level as well as their surface free energies allowed a rough differentiation between punches with an increased or decreased sticking tendency. However, the surface texture strongly affected this result. In general, the smooth and homogenous punch surfaces showed reduced sticking. However, it was shown that in certain cases a very fine and homogenous roughness of the surface texture may lead to a decreased sticking tendency because of a reduced contact area. Therefore, each punch coating has to be investigated and evaluated as an individual system.
Within the scope of this work, the causes which may lead to sticking of APIs such as ibuprofen were examined in more detail. Based on the previous results of this work, in a final study the sticking of ibuprofen could be distinctly reduced with an appropriate combination of a suitable compaction force, punch coating and ibuprofen formulation.
Kurzfassung auf Deutsch: Tabletten zählen zu den bedeutendsten Darreichungsformen auf dem Arzneimittelmarkt. Eines der häufigsten Probleme während des Tablettierens ist das Kleben von Tablettiermasse am Stempelwerkzeug, was Komplikationen verursachen kann. Trotz zahlreicher Forschungsarbeiten zu diesem Thema sind die Ursachen und die vielseitigen Einflussgrößen des Klebens nicht vollständig identifiziert und verstanden. Das nicht steroidale Antirheumatikum Ibuprofen beispielsweise zeigt eine ausgeprägte Klebeneigung und stellt einen besonders problematisch zu tablettierenden Wirkstoff dar, obwohl Ibuprofen bereits seit Jahren auf dem Markt ist. Die Hauptursache dafür ist möglicherweise, dass das Kleben ein multifaktorielles Phänomen ist, welches sich schwer durch klassische Versuchsmodelle wie dem sogenannten One Factor at a Time-Ansatz erfassen lässt.
Ziel dieser Arbeit war es daher, die Klebeneigung von Ibuprofen-Formulierungen an den Stempelwerkzeugen zu untersuchen, um diese schließlich, auch im Produktionsmaßstab, zu reduzieren. Mit einem systematischen und multifaktoriell angelegten Herangehensweise sollten der Zusammenhang zwischen dem Kleben und verschiedenen Faktoren, die das Kleben beeinflussen, beurteilt werden. Besonderes Augenmerk lag hierbei auf der Verwendung unterschiedlich beschichteter Stempelwerkzeuge.
Der Einfluss von unterschiedlichen Stempelbeschichtungen auf das Klebeverhalten von Ibuprofen wurde im Zusammenhang mit der Presskraft und der Wahl des Schmiermittels in einer ersten Studie untersucht. Alle Faktoren, sowie deren Wechselwirkungen wurden mithilfe der statistischen Versuchsplanung (DoE) untersucht. Es stellte sich dabei heraus, dass insbesondere die Presskraft, die Stempelbeschichtung, sowie deren Abnutzungserscheinungen den größten Einfluss auf die Klebeneigung haben.
Die starke Auswirkung von Stempeloberflächen auf die Klebeneigung ist in der Fachliteratur unumstritten; die entsprechenden Untersuchungen sind jedoch aus praktischen Gründen schwierig. In einer zweiten Studie dieser Arbeit wurde daher eine neuartige Methode entwickelt, bei der mithilfe von hochauflösendem Abformmaterial Abdrücke der Stempeloberflächen produziert werden können, um sie anschließend systematisch zu charakterisieren. Diese neuartige Methode eignete sich außerdem zur Untersuchung von klebendem Material direkt auf der Stempeloberfläche, sodass erstmalig eine systematische Charakterisierung des Klebeverhaltens nach aufeinanderfolgenden Tablettierungen ermöglicht wurde.
Da neben der Oberflächenbeschaffenheit auch die chemische Zusammensetzung der Stempelbeschichtungen eine wichtige Rolle bei Adhäsionsphänomenen spielt, wurden in einer weiteren Studie der Arbeit die Auswirkungen beider Faktoren untersucht. Als hydrophiler Vergleichswirkstoff zu Ibuprofen wurde Ibuprofen Natrium Dihydrat ausgewählt, um die Auswirkung unterschiedlicher Hydrophilien bzw. Hydrophobien dieser Arzneistoffe auf die Haftneigung der ebenfalls unterschiedlich hydrophoben Stempeloberflächen zu untersuchen. Die polarere und somit hydrophilere Substanz zeigte eine deutlich erhöhte Klebeneigung, unabhängig von der Hydrophobie der Stempeloberfläche. Mittels Bestimmung von Adhäsionskräften auf partikulärer Ebene und von Oberflächenenergien der Stempel konnten tendenziell Stempel mit erhöhter oder verringerter Haftneigung unterschieden werden. Die Oberflächenbeschaffenheit der Stempel konnte diese jedoch stark beeinflussen. Generell neigten glatte und homogene Oberflächen zu verringertem Kleben. In bestimmten Fällen jedoch führte eine sehr feine und homogene Rauheit der Oberflächentextur zu einer verringerten Haftneigung durch eine reduzierte Kontaktfläche. Jede Stempelbeschichtung muss daher als individuelles System betrachtet und beurteilt werden.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden die Ursachen, die zum Kleben von Wirkstoffen wie Ibuprofen führen, näher untersucht. Basierend auf den Ergebnissen der Arbeit konnte in einer letzten Studie die Haftneigung von Ibuprofen, mittels einer geeigneten Kombination aus einer optimaler Presskraft, Stempelbeschichtung und Ibuprofen Formulierung deutlich verringert werden.

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