Hemmung der Zellproliferation und Apoptoseinduktion in humanen duktalen Pankreasadenokarzinomzellen mittels MALT1-Inaktivierung durch Biperiden und Mepazin

Abstract

Eine Verbesserung der Pankreaskrebstherapie ist dringend notwendig. Aktuell beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate ca. 8% und spiegelt damit die schlechte Prognose des Pankreaskarzinoms wieder. Mit dem Nachweis des lymphatischen Proteins MALT1 im Pankreaskarzinomgewebe wurde hier eine neue Zielstruktur für die onkologische Therapie aufgezeigt. MALT1 ist bereits für seine zentrale Rolle in B-Lymphomen und dessen Therapie bekannt. In der vorliegenden Arbeit wurden zwei potente MALT1-Inhibitoren verwendet: der bekannte MALT1 Inhibitor Mepazin, ein Phenothiazin und das Anticholinergikum Biperiden. Biperiden wurde im Rahmen der Arbeit als neuer MALT1-Inhibitor identifiziert. MALT1 konnte in Pankreaskarzinomzellen nachgewiesen werden, während bemerkenswerterweise gesundes exokrines Pankreasgewebe kein MALT1 exprimierte. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die MALT1-Aktivität in Karzinomzellen im Vergleich zu lymphatischen Zellen erhöht ist. Beide untersuchten MALT1-Inhibitoren, Mepazin und Biperiden, führten zu einer signifikant reduzierten MALT1-Aktivität. Diese Arbeit zeigte, dass in vitro eine spezifische MALT1-Hemmung mit beiden Pharmaka zu einer signifikant verringerten Proliferation der Krebszellen führte, sowie die Apoptose der Zellen erhöhte. Darüber hinaus reduzierte die Behandlung mit Mepazin und Biperiden auch die Tumormasse in vivo. Diese Daten unterstreichen die Rolle von MALT1 für Pankreaskrebszellen. Weiterführend bietet diese Arbeit eine Grundlage, die durch MALT1 vermittelten Tumor-regressiven Mechanismen zu verstehen: der erste Mechanismus beruht auf der Paracaspasefunktion von MALT1, die mehrere Tumorsuppressorproteine durch Spaltung inaktiviert. Zudem können die verbleibenden Spaltprodukte tumorprogressive Funktion bekommen. Der zweite Mechanismus wird durch die Gerüstfunktion von MALT1 vermittelt. Beide Signaltransduktionswege erhöhen den onkogenen Stoffwechsel der Krebszellen. Aufbauend auf den vorliegenden Daten wird die genauere Erforschung der MALT1-Funktionen in den Krebszellen, sowie die weitere klinische Effektverifizierung neue therapeutische Möglichkeiten für das Pankreaskarzinom eröffnen. Hierbei kann das MALT1-Protein als einzigartige Zielstruktur genutzt werden. Dadurch könnte die onkologische Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs präzisiert und verbessert werden.

Improvement in pancreatic cancer therapy is urgently needed, as the current prognosis of 5-year survival rate of 8% is relatively low. By detecting the lymphoid protein, MALT1 in pancreatic carcinoma, this thesis reveals new targets for oncological therapy. MALT1 was previously known to play a crucial role in B-Lymphomas. This thesis uses two potent MALT1 inhibitors: the known phenothiazine, mepazine and the anticholinergic, biperiden. Biperiden was newly identified to inhibit MALT1. MALT1 was detected in pancreatic carcinoma cells. Remarkably, healthy exocrine pancreatic tissue did not express any MALT1. Furthermore, MALT1 activity was found to be elevated in carcinoma cells in comparison to lymphoid cells. This thesis shows that specific pharmacological MALT1 inhibition leads to significantly reduced cancer cell proliferation and increases cell apoptosis in vitro. Both of the MALT1 inhibitors under investigation, mepazine and biperiden, led to significantly reduced MALT1 activity. After applying these agents, we showed a significant inhibition of proliferation and an increase in apoptosis of cancer cells in vitro. Moreover, mepazine and biperiden treatment also reduced tumor mass in vivo. These data highlight the role of MALT1 for cancer cells. Moreover, this thesis provides a basis to understand the two tumor regressive mechanisms revealed . The first mechanism is performed by the protein as a paracaspase and can deactivate several tumorsuppressor proteins using cleavage. The second is performed by MALT1 as a scaffold protein forming the CBM complex. Both of these increase the protumorigenic metabolism of the cancer cells. Addressing further details of MALT1-function and clinically proving the effect of inhibition will reveal new therapeutic options for pancreatic cancer taking advantage of the MALT1 protein as a unique target structure. Thereby, oncological treatment of pancreatic cancer could be made more precise and advanced.