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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-93906
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2018/9390/


The Role of Fpr1 in Sterile Inflammation after Ischemia/Reperfusion in the Brain

Die Rolle von Fpr1 bei der sterilen Enzündungsreaktion nach Ischämie/Reperfusion im Gehirn

Schmid, Sabrina

pdf-Format:
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SWD-Schlagwörter: Schlaganfall , Gehirn , Ischämie , Entzündung , Reperfusion , Mikroglia , Nervenzelle
Freie Schlagwörter (Deutsch): sterile Entzündung , Fpr1
Freie Schlagwörter (Englisch): sterile inflammation , formyl-peptide-receptor , stroke
Basisklassifikation: 44.90
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Magnus, Tim (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 22.10.2018
Erstellungsjahr: 2018
Publikationsdatum: 09.11.2018
Kurzfassung auf Englisch: Ischemic stroke is still considered one main cause of death in the western world. Despite intensive research, the knowledge on post-ischemic inflammation as part of secondary tissue damage after stroke is still limited. For this reason it is very important to gain a better insight in the pathophysiology in order to find new therapeutic strategies. The objective of this study was to define the role of Fpr1 in sterile inflammation after ischemic stroke. Fpr1 is a G-protein coupled receptor mainly expressed on neutrophils acting as part of the innate immune system. Activation results in different cell responses like chemotaxis and phagocytosis of tissue debris or invading pathogens.
First of all, expression of Fpr1 could be determined in cells of the peripheral immune system and cells of the CNS, although expression rates on neurons were considerably low compared to neutrophils and macrophages. In our in vivo experiments in a model of experimental stroke, we found evidence for an early strong pro-inflammatory immune response in ischemic hemispheres of WT mice, with an upregulation of cytokines, chemokines and a massive infiltration of pro-inflammatory immune cells. The most abundant immune cells encompassed microglia, neutrophils and macrophages. However, in our experimental stroke model we were not able to show significant differences in the infiltration of immune cells between Fpr1-/- mice and Fpr1+/+. We further extended our studies to in vitro experiments on neurons. We were able to show that brain lysate from ischemic hemispheres lead to increased cell death in WT neurons, but similar to our results from experiments on the infiltration of immune cells, the expression of Fpr1 did not further affect the neuronal outcome. These results indicate that Fpr1 has neither a direct effect on the neuronal cell survival nor on the chemotaxis of immune cells into ischemic hemispheres. Finally, we compared stroke volumes and neurological outcome of Fpr1-/- mice and their littermates in the MCAO stroke model. In accordance with our results from mechanistic studies, we were neither able to detect any significant effects on infarct sizes nor the neurological outcome in both genotypes. These results indicate that Fpr1 does not play a pivotal role in the induction of the immune mediated tissue damage following stroke. In order to find new targets for therapeutic strategies it would be crucial to identify alternative signalling pathways, which are crucial for the activation of the detrimental early ischemia/reperfusion injury in stroke.
Kurzfassung auf Deutsch: Ein ischämischer Schlaganfall ist immer noch die häufigste Todesursache in der westlichen Welt. Trotz aufwändiger Forschungsarbeiten ist das Wissen über die post-ischämische Entzündungsreaktion als Teil der sekundären Schädigung des Hirngewebes immer noch limitiert. Deshalb ist es umso wichtiger, ein besseres Verständnis der Pathophysiologie zu erlangen, um neue therapeutische Ansätze zu entwickeln. Das Ziel dieser Arbeit war es, die Rolle von Fpr1 als Teil steriler Entzündung nach einem Schlaganfall klarer zu definieren. Fpr1 ist ein G-Protein gekoppelter Rezeptor, der als Teil des angeborenen Immunsystems hauptsächlich auf neutrophilen Granulozyten exprimiert wird. Dessen Aktivierung führt zu Zellreaktionen wie Chemotaxis und Phagozytose von nekrotischem Gewebe oder Erregern.
Genexpression von Fpr1 konnte auf Zellen des peripheren Immunsystems und Zellen des zentralen Nervensystems nachgewiesen werden. Allerdings waren die Expressionsraten von Neuronen deutlich geringer als von neutrophilen Granulozyten und Makrophagen. In den in vivo Schlaganfall-Experimenten konnten wir eine deutliche, frühe pro-inflammatorische Immunantwort in ischämischen Gehirnhälften von Wildtyp Mäusen, sowie eine Erhöhung von Zytokinen, Chemokinen und die Infiltration pro-inflammatorischer Immunzellen nachweisen. Die häufigsten Immunzellen waren Mikroglia, neutrophile Granulozyten und Makrophagen. Allerdings konnten in unserem Model keine signifikanten Unterschiede in der Infiltration von Immunzellen zwischen Fpr1-/- und Fpr1+/+ Mäusen gezeigt werden. Desweiteren haben wir in vitro Experimente mit Neuronen durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten, dass Hirnlysat aus ischämischen Hirnhälften zu erhöhten Raten an Zelltod in Neuronen führte. Vergleichbar mit unseren bisherigen Ergebnissen zur Infiltration von Immunzellen, konnten wir allerdings zeigen, dass die Expression von Fpr1 keinen Unterschied bezüglich des Zelltods von Neuronen machte. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass Fpr1 weder einen direkten Effekt auf das Überleben von Neuronen, noch auf die Chemotaxis von Immunzellen in die ischämische Hirnhälfte hat. Schließlich verglichen wir die Schlaganfallgrößen und den neurologischen Status der verschiedenen Nachkommen im MCAO-Modell miteinander. In Übereinstimmung mit anderen Studien konnten wir weder in den Infarktgrößen, noch im neurologischen Zustand der beiden Genotypen Unterschiede aufzeigen. Diese Resultate deuten darauf hin, dass Fpr1 keine entscheidende Rolle in der durch das Immunsystem vermittelten Gewebeschädigung in Folge eines Schlaganfalls spielt. Um neue therapeutische Angriffspunkte zu finden, wäre es erforderlich, alternative Signalwege, die für den Schaden nach einer Ischämie verantwortlich sind, zu identifizieren.

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