b -Substituierte g -Oxosulfone -

Darstellung, kinetische und enzymatische Untersuchungen

 

Zusammenfassung

 

Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Darstellung von in b -Stellung substituierten g -Oxosulfonen 1 und mit Untersuchungen hinsichtlich ihrer Eignung als chemische Transportform für a ,b -ungesättigte Carbonylverbindungen 2. Letztere besitzen zum Teil ausgeprägte germizide Eigenschaften, die wahrscheinlich auf einer Addition der aktivierten Doppelbindung an nucleophile Strukturen wie beispielsweise SH-Gruppen von Enzymen beruhen.

 

1 2

X

Y

Z

 

R1 = -H, -Cl, -CH3, -OCH3

R2 = -H, -Cl, -CH3

R3 = -H, -Cl

R4 = -H, -Cl, -CH3

R5 =-H, -OCH3

R6 =-H, -OCH3

 

 

37 systematisch variierte Verbindungen 1 wurden durch Addition von Sulfinsäure an die a ,b -ungesättigten Carbonylverbindungen 2 bzw. durch Umsetzung von entsprechenden b -Aminoketonen mit Sulfinsäure synthetisiert. Ihre Reaktivität in Abhängigkeit von Grundstruktur und Substitutionsmuster wurde anhand der Reaktion mit 4-Methylthiophenol als Modellnucleophil untersucht. Zur Messung der Reaktionsgeschwindigkeit wurde die Restkonzentration des mit einem Sulfonüberschuß umgesetzten 4-Methylthiophenols in bestimmten Zeitintervallen mittels Ellmans Reagenz photometrisch bestimmt.

 

Aus den erhaltenen Zeit-Umsatz-Kurven wurden die Reaktionsgeschwindigkeitskonstanten k berechnet. Die Grundstrukturen 3 bis 8 unterscheiden sich deutlich hinsichtlich ihrer Reaktivität gegenüber 4-Methylthiophenol; sie sind nach abnehmender Reaktionsgeschwindigkeit geordnet.

 

Die Untersuchung von 22 1,2-Diphenyl-3-phenylsulfonyl-1-propanonen 7 ergab lineare Beziehungen mit Bestimmtheitsmaßen von 0,971 bis 0,999 zwischen den pk-Werten und den s -Hammet-Konstanten für die Substituenten an den Phenylresten an C-1 und C-2 des Propanongrundgerüstes. Substituenten mit elektronenziehenden Eigenschaften (positiver s -Hammet-Wert) erhöhen die Reaktionsgeschwindigkeit mit dem Nucleophil, elektronenliefernde Substituenten (negativer s -Hammet-Wert) senken sie.

Auf diesen Ergebnissen basierend wurde ein Rechenmodell entwickelt, mit dem der Einfluß der Substituenten R1- R4 auf die Zeit, nach der die Hälfte an 4-Methylthiophenol umgesetzt ist, berechnet werden kann. Die berechneten Werte stimmen in hohem Maße mit den gemessenen überein.

 

Die Bestimmung der Hemmwirkung auf die Aktivität von Enzymen ergab keinen Einfluß gegenüber Glutathion-Reduktase bis zu Sulfonkonzentrationen von 10-4 mol× l-1. Dagegen hemmen die Sulfone bei gleicher Konzentration zum Teil deutlich die Aktivität von Aldehyd-Dehydrogenase, vor allem solche Verbindungen, die auch eine hohe Reaktivität gegenüber 4-Methylthiophenol aufweisen. Bei den 1,2-Diphenyl-3-phenylsulfonyl-1-propanonen 7 bewirkt die Einführung von zwei Chlorsubstituenten die stärkste Wirkungssteigerung, während elektronenliefernde Substituenten ebenso wie bei den Indanon-Derivaten 4 und den Tetrahydronaphthalinonen 5 zum Wirkungsabfall führen. In fungistatischen Untersuchungen hemmen die meisten der untersuchten Verbindungen das Wachstum von Dermatophyten in Konzentrationen zwischen 10 und 100 ppm. Bei den 1,2-Diphenyl-3-phenylsulfonyl-1-propanonen 7 führen elektronenliefernde Substituenten an den Phenylresten an C-1 und C-2 zum Wirkungsabfall, am wirksamsten sind unsubstituierte oder einfach chlorsubstituierte Verbindungen. Die Indanon- und Tetrahydronaphthalinon-Derivate 4 bzw. 5 hemmen neben den Dermatophyten auch das Wachstum von Candida albicans in Konzentrationen bis 10 ppm.

 

Ein Zusammenhang zwischen der biologischen Aktivität der Sulfone und den mittels HPLC als Lipophilieparameter bestimmten Kapazitätsquotienten k¢ wurde nicht festgestellt.

 

 

vorgelegt von Christian Hösch aus Lüneburg

 

Gutachter: Prof. Dr. P. Messinger

Mitgutachter: Prof. Dr. D. Geffken

Tag der mündlichen Prüfung: 22.12.1997