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Hamburg, Carl von Ossietzky

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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-100545
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2019/10054/


Multiparametrischer RNA-basierter Prognosetest für das Prostatakarzinom

Multiparametric RNA-based prognostic test for prostate cancer

Prien, Kristina

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Basisklassifikation: 42.13 , 44.46 , 44.47 , 44.51 , 42.03
Institut: Biologie
DDC-Sachgruppe: Biowissenschaften, Biologie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Sauter, Guido (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 20.09.2019
Erstellungsjahr: 2019
Publikationsdatum: 24.10.2019
Kurzfassung auf Deutsch: Das Prostatakarzinom gehört weltweit zu den am häufigsten diagnostizierten Tumoren und ist in Deutschland eine der häufigsten, karzinombedingten Todesursachen des Mannes. Allerdings sind die meisten Prostatakarzinome auf Grund von geringem Voranschreiten klinisch nicht relevant und es bedarf keiner Therapie. Ein primäres Ziel in der Prostatatumorforschung ist es daher, neue molekularprognostische Marker, welche dazu beitragen das Aggressionspotential von Tumoren sicher einzuschätzen, zu identifizieren. Es sollte somit eine optimale Therapieentscheidung gewährleistet sein und „Übertherapie“ verhindert werden.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, einen mRNA-basierten Klassifikator zur Unterscheidung von Prostatakarzinomen mit geringem und hohem Aggressionspotential zu entwickeln. Es wurden verschiedene Ansätze gewählt, um möglichst geeignete Kandidatengene zu identifizieren. Ein erstes Ziel dieser Arbeit war es, geeignete Gene zu identifizieren, die sich schon während der Entstehung des Prostatakarzinoms verändern und zudem eine Aussage über den Verlauf der Prognose des Prostatakarzinoms machen. Sie sollten wichtige tumorrelevante, zelluläre und prostataspezifische Funktionen, wie die zelluläre Organisation der Zellproliferationskontrolle, die stromale Antwort und auch androgene Signalwege abdecken.
Zur Identifizierung wurden publizierte putative Biomarker und kommerziell erwerbliche genomische Tests zusammengetragen. Zudem wurden die bereits ausgewertenten IHC-Ergebnisse der Pathologie des UKE von 14.768 Patienten mit den Verlaufsdaten (follow-up) assoziiert bzw. zusammengetragen. Von 21 Proteinen wurden RNA-Vergleichsanalysen mit je 20 Patientenproben durchgeführt. Insgesamt wurde das RNA-Expressionsniveau von 630 Patienten untersucht. Bei 278 Patienten wurden qRT-PCR Analysen von mindestens 9 Genen durchgeführt. Bei 352 Patienten wurden RNA-Expressionsstudien von 48 Genen mit Hilfe der NanoString® nCounter SPRINT™ Technologie durchgeführt.
Es konnte durch bestehende IHC-Expressionsdaten ein Klassifikator mit 17 Proteinen an Hand von 5813 Patienten errechnet werden der hochsignifikant nach Prognose (PSA-Rezidiv) unterschied (p<0,0001). Durch Vergleichsanalysen von mRNA und Protein konnten 7 dieser Marker als Kombination für einen mRNA-Klassifikator bestätigt werden.


Von zunächst 95 ausgewählten Genen zeigten 10 Gene Expressionsunterschiede in den Patientengruppen mit „gutem“ Gleason Grad von ≤3+3 und besonders „schlechtem“ Gleason Grad von ≥4+4 an je 18 Patienten. Insgesamt konnten somit 17 Gene als potentiellen RNA-Kandidatengene schließlich noch in zwei unabhängigen Patientenkohorten verifiziert (83 Patienten) und in Kombination als Klassifikator validiert (98 Patienten) werden. Letztlich konnte in dieser Arbeit ein 6-Gen Klassifikator etabliert werden (p=0,498).
An Prostatatumoren von 352 Patienten wurden schließlich Multiplex-RNA-Expressions-analysen an 48 Genen mit Hilfe des NanoString® nCounter® SPRINT® durchgeführt und analysiert. Es wurden hierfür 36 Gene (plus 12 Referenzgene) selektiert, die im Prostata-Prognose-Gewebe-Mikroarrayprojektes eine besonders starke Prognoserelevanz gezeigt hatten. Letztlich konnte auch mit dieser Technologie ein 5-Gen Marker Set identifiziert werden, welches innerhalb der Gleason 3+4 Gruppe mit unterschiedlichen Anteil 4 Prognoseunterschiede zeigte (p=0,0079). Prinzipiell erwies sich eine Vielzahl von Genen sowie deren Kombination für die Prognoseabschätzung geeignet. Es wurde jedoch kein Klassifikator gefunden, der ausreichend sicher und frühzeitig klinische Unterschiede zwischen Tumoren mit guter und schlechter Prognose innerhalb der 3+4 Karzinome unterscheiden könnte.
Insgesamt konnte die vorliegende Arbeit zeigen, dass ein RNA-basierter Prognose- Klassifikator durchaus möglich ist, jedoch im Vergleich zu etablierten histo-pathologischen Prognosemarkern eine hohe Hürde zu überspringen hat. Alle getesteten Klassifikatoren erwiesen sich als weniger prognoserelevant als das Gleason Graduierungssystem des UKE.

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