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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-81813
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2019/8181/


Dependence of learning and memory consolidation on spatiotemporal expression of Arc/Arg3.1 in hippocampal-cortical networks

Die Abhängigkeit von Lernprozessen und Gedächtniskonsolidierung von der räumlich-zeitlichen Arc/Arg3.1 Expression in hippokampal-kortikalen Netzwerken

Gao, Xiaoyan

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SWD-Schlagwörter: Arc/Arg3.1 , Synaptische Plastizität , Lernen und Gedächtnis , Neuronale Netzwerke
Freie Schlagwörter (Deutsch): Arc/Arg3.1 , Synaptische Plastizität , Lernen und Gedächtnis , Neuronale Netzwerke
Freie Schlagwörter (Englisch): Arc/Arg3.1 , synaptic plasticity , learning and memory , neural networks
Basisklassifikation: 42.23 , 42.12
Institut: Biologie
DDC-Sachgruppe: Biowissenschaften, Biologie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Kuhl, Dietmar (Prof. Dr.) , Lohr, Christian (Prof. Dr.)
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 04.11.2016
Erstellungsjahr: 2016
Publikationsdatum: 11.07.2019
Kurzfassung auf Englisch: Despite decades of intense research, the process of memory formation and storage in the brain remains enigmatic. While information processing occurs in large and distributed neural networks, the actual sites of storage are unknown as well as the content of the information stored. The temporal aspects of generating and storing memories are likewise unknown; in particular, whether the capacity for learning and memory is differentially modulated during development and in adulthood. These questions have proven so far difficult to answer because learning and memory consolidation could not be well isolated from information processing in the brain. In this thesis I address these questions by targeting the memory-specific gene Arc/Arg3.1.

Arc/Arg3.1 is an activity regulated gene whose expression is rapidly upregulated following memory acquisition and retrieval, and is essential for synaptic and memory consolidation. However, how postnatal Arc/Arg3.1 expression contributes to learning and memory consolidation, and whether memory consolidation necessitates continuous Arc/Arg3.1 expression during adulthood remain unclear. Moreover, how Arc/Arg3.1-mediated synaptic plasticity in specific brain regions underlies learning and memory consolidation is also not fully elucidated. To address these questions, Arc/Arg3.1 was conditionally ablated either pre- or postnatally or was removed locally in specific brain regions of adult Arc/Arg3.1 floxed mice together with Cre-carrying mice or viral vectors. The contribution of spatiotemporal Arc/Arg3.1 expression to learning and memory consolidation was assessed in different behavioral tests. Underlying mechanisms were explored using in vivo electrophysiological recordings and brain IEG mapping.

First, I observed that prenatal Arc/Arg3.1 ablation (KO mice) led to retarded spatial learning, significantly reduced brain rhythmic activity, attenuated synaptic consolidation in the hippocampus and strongly impaired long-term explicit memory consolidation in novel object recognition, contextual fear conditioning and Morris water maze. Strikingly, late postnatal Arc/Arg3.1 ablation (Late-cKO mice) left spatial learning, brain rhythmic activity and hippocampal synaptic plasticity largely intact, but also caused explicit memory loss. These data suggest that long-term explicit memory consolidation requires lifelong Arc/Arg3.1 expression, while intact spatial learning and hippocampal oscillatory activity highly rely on Arc/Arg3.1 expression during early brain development, indicating two essential yet different roles of Arc/Arg3.1 in establishing memory and learning capacity.

Further, I discovered that local removal of Arc/Arg3.1 mediated by rAAV-Cre in selected one or two mnemonic regions, such as hippocampus, medial prefrontal cortex, anterior cingulate cortex, retrosplenial cortex and basolateral amygdala did not significantly block contextual fear memory retrieval. Loss of memory was only observed when Arc/Arg3.1 was ablated in the entire forebrain of Late-cKO mice, indicating that contextual fear memory is stored broadly in hippocampal-cortical networks and its consolidation requires Arc/Arg3.1 mediated plasticity in adulthood. Notably, local ablation of Arc/Arg3.1 in the adult hippocampus led to impaired hippocampal synaptic plasticity, inefficient reactivation of ensembles in the medial prefrontal cortex and basolateral amygdala and thereby caused declined specificity of remote memory, implying an essential role of Arc/Arg3.1 mediated plasticity in the hippocampus in controlling precise remote memory processing. This study allows us to better understand the contribution of spatial Arc/Arg3.1 expression in different brain regions to system memory consolidation.

Finally, I reported that complete Arc/Arg3.1 KO mice showed strong deficits in consolidation of implicit memory assessed by auditory fear conditioning and conditioned taste aversion. Surprisingly, I did not observe such deficits in the Late-cKO mice. However, when Arc/Arg3.1 was acutely ablated in the amygdala of adult mice via local rAAV-Cre injection, tone fear memory was strongly impaired. Put together, these findings suggest that early expression of Arc/Arg3.1 during development is indispensable for acquisition of implicit memory, whereas its prolonged absence in adulthood could be compensated through recruitment of different brain regions or cellular mechanisms. Acute rAAV-Cre mediated Arc/Arg3.1 ablation in the hippocampus did not impact auditory fear memory formation, consolidation or retrieval, suggesting that the hippocampus is not essential for this implicit memory.

In summary, findings reported in this thesis support a new model of memory consolidation in which different aspects of information are stored as complementary memory traces in a broad network of brain regions. Interactions between these regions contribute to memory stability in the face of ongoing time and local damage. In addition, I provide first evidence that the capacity for learning and memory is established during early development by Arc/Arg3.1 dependent plasticity mechanisms.
Kurzfassung auf Deutsch: Auch nach Jahrzehnten intensiver Forschung sind die Prozesse der Gedächtnisbildung und des Gedächtnisses rätselhaft. Während die Informationsverarbeitung in großen und verteilten Netzwerken erfolgt, sind der tatsächliche Speicherort und der Gehalt der gespeicherten Information unbekannt. Die zeitlichen Aspekte der Generierung und Speicherung von Erinnerungen sind im gleichen Maße unbekannt; insbesondere die Frage, ob die Kapazität zum Lernen und Speichern während der Entwicklung und im Erwachsenenalter unterschiedlich moduliert wird, bleibt ungeklärt. Die Beantwortung dieser Fragen hat sich bis heute als äußerst schwierig herausgestellt, da das Lernen und die Konsolidierung des Gedächtnisses nur schlecht von der Informationsverarbeitung des Gehirns zu trennen sind. In dieser Arbeit adressiere ich diese Fragen mit Hilfe des gedächtnisspezifischen Gens Arc/Arg3.1.
Arc/Arg3.1 ist ein aktivitätsreguliertes Gen, dessen Expression während der Bildung des Gedächtnisses und dem Abrufen von Erinnerungen rasch hochreguliert wird und das essenziell für die Konsolidierung des Gedächtnisses und der synaptischen Plastizität ist. Es ist jedoch unklar, inwiefern die postnatale Arc/Arg3.1 Expression zu Lernprozessen und Gedächtniskonsolidierung beiträgt und ob diese im Erwachsenenalter weiterhin notwendig ist. Darüber hinaus ist es kaum verstanden, in welcher Weise Arc/Arg3.1-vermittelte synaptische Plastizität in spezifischen Hirnarealen dem Lernen und der Gedächtniskonsolidierung zugrunde liegt. Zur Beantwortung dieser Fragen wurde Arc/Arg3.1 entweder prä- oder postnatal durch die konditionale Expression der Cre-Rekombinase entfernt. Zusätzlich wurde Arc/Arg3.1 lokal durch virale Injektionen entfernt. Die Beteiligung der räumlich-zeitlichen Expression von Arc/Arg3.1 am Lernen und der Gedächtniskonsolidierung wurde mit Hilfe von verschiedenen Verhaltensversuchen überprüft. Die zugrunde liegenden Mechanismen wurden durch die Verwendung von in vivo Elektrophysiologie und IEG-Kartierung des Gehirns untersucht.
Zunächst konnte ich feststellen, dass die pränatale Entfernung von Arc/Arg3.1 (KO Mäuse) zu folgenden Beeinträchtigungen führt: verzögertes räumliches Lernen, signifikante Reduktion der rhythmischen Hirnaktivität, abgeschwächte synaptische Konsolidierung im Hippocampus und stark gestörte Langzeitkonsolidierung des expliziten Gedächtnisses in Verhaltensexperimenten wie neue Objekterkennung, kontextuelle Angstkonditionierung und Morris water maze. Auffälligerweise bleibt das räumliche Lernen, die rhythmische Hirnaktivität und synaptische Plastizität im Hippocampus in postnatal ablatierten Mäusen (Late-cKO) weitestgehend intakt. Das explizite Gedächtnis ist jedochin diesen Tieren weiterhin gestört. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass für ein intaktes, explizites Langzeitgedächtnis eine lebenslange Expression von Arc/Arg3.1 notwendig ist, wohingegen räumliches Lernen und hippocampale, oszillatorische Aktivität im hohen Maße von einer Arc/Arg3.1-Expression während der Entwicklung abhängig sind. Dies deutet auf zwei
essenzielle, jedoch unterschiedliche Rollen von Arc/Arg3.1 in der Etablierung von Lern- und Gedächtnisfähigkeiten hin.
Im Weiteren konnte ich zeigen, dass die lokale Entfernung von Arc/Arg3.1 in einer oder zwei mnemonischen Hirnregionen wie dem Hippocampus, des medialen präfrontalen Cortex, anterioren cingulären Cortex, und der basolateralen Amygdala, keine signifikante Störung des kontextualen Angstgedächtnisses zur Folge haben. Der Verlust des Gedächtnisses konnte ausschließlich beobachtet werden, wenn Arc/Arg3.1 im gesamten Vorderhirn (Late-cKO) entfernt wurde, was darauf hinweist, dass das kontextuale Angstgedächtnis verteilt im hippocampalen-corticalen Netzwerk gespeichert ist und dass die Arc/Arg3.1-vermittelte Plastizität für dessen Konsolidierung im adulten Tier notwendig ist. Bemerkenswerterweise führt die lokale Entfernung von Arc/Arg3.1 im adulten Hippocampus zu einer Beeinträchtigung der synaptischen Plastizität, ineffektiver Reaktivierung von Engrammzellen im medialen präfrontalen Cortex und der basolateralen Amygdala und dadurch zu einer Schwächung der Spezifität des Altgedächtnisses. Dies deutet auf eine essenzielle Rolle der hippocampalen, Arc/Arg3.1-vermittelten Plastizität in der präzisen Kontrolle der Langzeitgedächtnisverarbeitung hin. Meine Arbeit leistet einen grundlegenden Beitrag zum besseren Verständnis der systemweiten Gedächtniskonsolidierung, die durch die räumliche Arc/Arg3.1-Expression in verschiedenen Hirnarealen bestimmt wird.
Zuletzt zeige ich in auditorischen Angstkonditionierungsversuchen und der konditionierten Geschmacksabneigung, dass konstitutive Arc/Arg3.1 KO Mäuse auch starke Defizite in der Konsolidierung des impliziten Gedächtnisses aufweisen. Überraschender Weise konnte ich solche Defizite nicht in Late-cKO Mäusen finden. Wird Arc/Arg3.1 jedoch akut in der Amygdala adulter Mäuse entfernt, zeigt sich eine starke Beeinträchtigung des auditorischen Angstgedächtnisses. Zusammengenommen legen diese Ergebnisse nahe, dass die Expression von Arc/Arg3.1 während der frühen Entwicklung unerlässlich für die Ausbildung des impliziten Gedächtnisses ist, wohingegen der permanente Verlust von Arc/Arg3.1 im adulten Tier durch die Einbeziehung von anderen Hirnregionen oder zellulären Mechanismen kompensiert werden kann. Die akute Entfernung von Arc/Arg3.1 im Hippocampus hat keinen Einfluss auf die Generierung, Konsolidierung oder das Abrufen des auditorischen Angstgedächtnisses und legt damit nahe, dass der Hippocampus nicht essentiell für implizites Gedächtnis ist.
Zusammengefasst unterstützen die Ergebnisse meiner Arbeit ein neues Modell der Gedächtniskonsolidierung, in welchem verschiedene Aspekte von Gedächtnisinformationen in komplementären Gedächtnisspuren in einem breiten Netzwerk verschiedener Hirnregionen gespeichert werden. Die Interaktion dieser Regionen trägt angesichts voranschreitender Zeit und lokalen Schäden zur Gedächtnisstabilität bei. Zusätzlich zeige ich, dass die Fähigkeit für Lernen und Gedächtnis früh während der Entwicklung durch Arc/Arg3.1-abhängige Mechanismen der Plastizität etabliert wird.

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