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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-96446
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2019/9644/


Wirkung von Inositolphosphaten auf die Blutgerinnung

Influence of inositol phosphates on blood clotting

Erdmann, Nina Martine

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SWD-Schlagwörter: Inositolphosphate , Blutgerinnung
Freie Schlagwörter (Deutsch): Fibrinpolymerisierung
Basisklassifikation: 44.86
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Windhorst, Sabine (PD Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 07.03.2019
Erstellungsjahr: 2018
Publikationsdatum: 25.03.2019
Kurzfassung auf Deutsch: InsP5 und InsP6 sind in tierischen Zellen weit verbreitet. Ihnen kommen vielfältige Aufgaben zu. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass InsP5 und InsP6 mit hoher Affinität an Fibrinogen binden. Eine physiologische Funktion ist bislang unbekannt. In dieser Dissertation wurde erstmalig ein Effekt von InsPs auf Thrombozytenaggregation und Fibrinpolymerisierung untersucht. Dabei konnte mittels Cone and Plate(let) Analysis (CPA) gezeigt werden, dass InsP6 die Größe von Thrombozytenaggregaten beeinflusst. Polymerisierungsassays zeigten, dass InsP6 dabei die Fibrinpolymerisierung in einer Art und Weise beeinflusst, wie dies bereits von Polyphosphaten bekannt war: Dabei führte es zu dickeren Fibrinfasern, eine Eigenschaft, die von langkettigen Polyphosphaten beobachtet wurde. Zum anderen förderte es die Ausbildung dichter, knotiger Areale und weiter Poren, dieses wurde von kurzen Polyphosphaten beschrieben. Insgesamt wurden mehr Thrombozyten an den Polymeren gebunden. Dies könnte auf eine Interaktion von InsP6 mit Fibrinogen und dem GPIIbIIIa-R aktivierter Thrombozyten zurückzuführen sein. Trotz des hohen Zellumsatzes im Blut und trotz erhöhter InsPs-Spiegel in stimulierten Thrombozyten, ist humanes Plasma InsP-frei. Dieses wurde bislang auf das Vorhandensein der MINPP1, einer hochaktiven Phosphatase im Plasma, zurückgeführt. Mithilfe von Zellkulturen konnten wir erstmals zeigen, dass auch humane Makrophagen und Fibroblasten, die eine wichtige Rolle in der Wundheilung einnehmen, den aggregatfördernden Effekt des InsP6 auf die Thrombusformation aufheben können. Ab einer Konzentration zwischen 50−100µM war ihre Kapazität zur Phagozytose verbraucht. Zusätzlich zu einem möglichen Bindungsmechanismus schlagen wir InsP6 als Zusatz fibrinhaltiger Gewebekleber für einen schnelleren und stabileren Wundverschluss vor.
Kurzfassung auf Englisch: InsP5 and InsP6 are the most abundant Inositolphosphates (InsPs) within mammalian cells as they exhibit multiple functions. Currently, it has been demonstrated that InsP5 as well as InsP6 can bind to fibrinogen with high affinity although a physiological function remains elusive. This pHD-thesis investigates for the first time effects of InsPs on platelet aggregation and fibrin polymerisation. By cone and plate(let) analysis, we observed an increase of platelet aggragate size in the presence of InsP6. Fibrinogen polymerisation assays revealed an alteration of fibrin network structure as detected for long polyphosphates. However, fibrin network was also altered in a way known for shorter polyphosphates: tight knobs and wide pores were detected. Fibrin polymeres exhibit an enhanced platelet adhesion, which could be due to interaction with GPIIbIIIa-R on activated platelet surface. Although cell turnover is high in human plasma, no InsPs could be measured. This was attributed to MINPP1, a highly active human plasma phosphatase. Using human macrophages and fibroblasts as cell model, we showed that both cell lines can prevent effects on platelet function without interfering with cell viability. Therefore, we propose macrophages which play an important role during wound healing as second mechanism for clearing human plasma from InsP6 up to concentrations between 50 to 100µM. We also suggest a possible binding mechanism for InsP6 and fibrinogen. A possible clinical use for InsP6 could be as supplement in fibrin tissue glues for a faster and more stable wound closure.

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