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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-97686
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2019/9768/


Translatome analysis of inflammatory neurodegeneration

Translatom-Analyse der entzündlichen Neurodegeneration

Volkmann, Constantin

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SWD-Schlagwörter: Multiple Sklerose
Freie Schlagwörter (Deutsch): Neurodegeneration
Freie Schlagwörter (Englisch): multiple sclerosis , neurodegeneration
Basisklassifikation: 44.90
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Friese, Manuel (Prof. Dr.)
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 24.04.2019
Erstellungsjahr: 2019
Publikationsdatum: 31.05.2019
Kurzfassung auf Englisch: Multiple sclerosis (MS) is the most frequent inflammatory disease affecting the central nervous system (CNS). Alongside the inflammatory lesions due to infiltrating immune cells, there seems to be a chronic neurodegenerative process driving disease progression and longterm disability. Precise mechanisms contributing to neurodegeration are incompletely understood. The goal of this thesis was to investigate the underlying molecular mechanisms that mediate this progressive neuronal damage in a mouse model of MS (EAE). To accomplish this, a cell-specific translating mRNA extraction method termed bacTRAP was used to extract and consequently analyse whole tissue and neuronal mRNA of inflamed and healthy spinal cords. Using qPCR and deep sequencing analysis, multiple gene clusters that are activated in the CNS and particularly in motor neurons during experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) were identified. Gene signatures from immune cells and astrocytes were found to be enriched during inflammation and those from oligodendrocytes and neurons to be depleted. Through the analysis of the neuron-specific translatome during EAE, hundreds of de-regulated transcripts including key components of neurodegenerative pathways were identified. The most significant up-regulation was found for the presynaptic and intrinsically disordered protein Bassoon. Furthermore, among the top up- regulated candidates were several others with a high percentage of intrinsically disordered residues, a common feature of pathologically accumulating proteins. The neuronal deposition of misfolded proteins may result in an increased demand in protein clearance, signified by the activation of pathways involved in proteostasis including ubiquitin- and proteasome- dependent protein degradation. Moreover, evidence for neuronal energy deficit, reduced ATP synthesis, activation of glycolysis and mitochondrial dysfunction was found. This energy shortage may be the driver of impaired protein metabolism and the accumulation of misfolded proteins. These results imply hitherto unappreciated common pathological pathways of EAE/MS with other neurodegenerative disorders such as Parkinson’s disease and Alzheimer’s disease. More research is needed in order to illuminate the role of these de-regulated pathways and their contribution to inflammatory neurodegeneration in order to develop more efficacious treatments for MS patients.
Kurzfassung auf Deutsch: Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS). Neben entzündlichen Läsionen, welche durch migrierende Immunzellen verursacht werden, scheint es einen chronisch ablaufenden, neurodegenerativen Prozess zu geben, welcher das Fortschreiten der Erkrankung und die langfristige Behinderung be- dingt. Die genauen Mechanismen, welche zur Neurodegeneration beitragen, sind nicht vollständig verstanden. Das Ziel dieser Arbeit war es, die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen, welche diesen progressiven neuronalen Verlust vermitteln, zu studieren. Um dies zu erreichen, wurde eine Methode namens bacTRAP genutzt, welche eine zell-spezifische Extraktion translatierender mRNA erlaubt, um neuronale mRNA aus entzündetem und gesundem Rückenmark zu extrahieren und zu analysieren. Mittels qPCR und deep-sequencing analysis konnten multiple Gen-Cluster identifiziert werden, welche im Gesamtgewebe sowie in Neuronen des Rückenmarks während der sogenannten experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) aktiviert werden. Insbesondere waren Signa- turen von Immunzellen und Astrozyten im entzündlichen Gewebe angereichert, während diejenigen von Neuronen und Oligodendrozyten reduziert waren. Durch die neuronenspezifische Translatomanalyse während der EAE gelang es, verschiedene Schlüsselbestandteile neurodegenerativer Signalwege zu identifizieren. Die stärkste Hochregulation wurde für das präsynaptische und intrinsisch ungeordnete Protein Bassoon gefunden. Unter den hochregulierten Genen waren einige weitere mit einem hohen Grad intrinsischer Unordnung, ein gemeinsames Merkmal pathologisch akkumulierender Proteine. Die neuronale Ablagerung dieser fehlgefalteten Proteine führt möglicherweise zu einem erhöhten Be- darf des Proteinabbaus, welcher in unserer Analyse durch die Aktivierung von Signalwegen der Proteostase, insbesondere Ubiquitin- und Proteasom-abhängiger Proteindegradation, angezeigt wurde. Des Weiteren fand sich Evidenz für ein neuronales Energiedefizit, eine reduzierte ATP-Produktion, die Aktivierung von Glykolyse und eine mitochondriale Dysfunktion. Dieser Energiemangel ist möglicherweise Ursache des gestörten Proteinmetabolismus und der Akkumulation fehlgefalteter Protein. Diese Ergebnisse implizieren bisher unbeachtete gemeinsame pathologische Signalwege zwischen EAE/MS und anderen neurodegenerativen Störungen wie der Parkinson-Krankheit und der Alzheimer-Krankheit. Weitere Forschung ist nötig, um die Rolle dieser fehlregulierten Signalwege und ihren Beitrag zur entzündlichen Neurodegeneration besser zu verstehen, mit dem Ziel, wirksamere Behandlungen für MS-Patienten zu entwickeln.

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