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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-97844
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2019/9784/


Charakterisierung koregulatorischer Moleküle auf HCV spezifischen CD4+ und CD8+ T-Zellen in verschiedenen Stadien der Hepatitis C Infektion

Characterization of coregulatory molecules on HCV specific CD4+ and CD8+ T cells at different stages of hepatitis C infection

Ackermann, Christin

Originalveröffentlichung: (2019) Scientific Reports
pdf-Format:
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SWD-Schlagwörter: Hepatitis C , Virushepatitis , Immunologie , Immunkomplex , Immunreaktion
Basisklassifikation: 44.45
Institut: Biologie
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Schulze zur Wiesch, Julian (PD Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 24.05.2019
Erstellungsjahr: 2019
Publikationsdatum: 13.06.2019
Kurzfassung auf Deutsch: Das Hepatitis C Virus (HCV) persistiert unbehandelt in der Mehrheit der mit akuter Hepatitis C infizierten Patienten. Der Minderheit der HCV Patienten ist es möglich, die Infektion spontan auszuheilen. Immunologische Studien haben gezeigt, dass eine breite und langanhaltende HCV-spezifische CD4+ T-Zellantwort essenziell für die Kontrolle einer HCV Infektion ist. Dagegen verlieren T-Zellen in der chronisch verlaufenden HCV Infektion zunehmend ihre Funktionalität. Die Hochregulation verschiedener koinhibitorischer Rezeptoren ist dabei ein kritischer Schritt bei der Entwicklung der T-Zelldysfunktion. Eine besondere Rolle bei der T-Zellregulation konnte in der Vergangenheit für die koinhibitorischen Rezeptoren TIGIT (engl. T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains) und PD-1 (engl. Programmed cell death-1) bei chronischen Virusinfektionen und Krebserkrankungen gezeigt werden. Beide Moleküle werden in hohem Maße auf anti-viralen und anti-Tumor-spezifischen T-Zellen exprimiert und erste klinische Studien in der Krebstherapie konnten durch eine gezielte Blockade wieder eine Erholung der T-Zellantwort erreichen. Im Rahmen dieser Arbeit wurden HCV-spezifische CD4+ T-Zellen von Patienten mit akuter, chronischer und spontan ausgeheilter HCV Infektion mit Hilfe einer ex vivo MHC-Klasse II Tetrameranalyse hinsichtlich ihrer TIGIT, PD-1, BTLA (engl. B- and T-lymphocyte attenuator), Tim-3 (engl. T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3) Oberflächenexpression, als auch ihrer OX40 (TNFRSF4; engl. Tumor necrosis factor receptor superfamily, member 4) und CD226 (DNAM-1; engl. DNAX accessory molecule-1) Expression untersucht. Als wichtiges Ergebnis dieser Arbeit konnte eine deutliche parallel erhöhte Expression von TIGIT+ und PD-1+ auf HCV-spezifischen CD4+ T-Zellen während der akuten und chronischen HCV Infektion verglichen zu Patienten mit spontan ausgeheilter HCV Infektion nachgewiesen werden. Interessanterweise wurde auf HCV-spezifischen CD4+ T-Zellen von Patienten mit chronischer HCV Infektion auch eine verminderte Expression von TIGIT´s komplementären Rezeptor CD226 detektiert. Diese Reduktion der CD226 Expression auf HCV-spezifischen CD4+ T-Zellen entwickelte sich bei Patienten mit einem chronifizierenden Verlauf bereits früh während der akuten HCV Infektion. HCV-spezifische CD4+ T-Zellen von akut und chronisch infizierten Patienten zeichneten sich insbesondere durch eine hohe Expression von TIGIT+, PD-1+, BTLA+, Tim-3- aus. Im Gegensatz dazu konnte auf HCV-spezifischen CD8+ T-Zellen die Hochregulation von TIGIT nur in Patienten mit chronischer HCV Infektion detektiert werden. Diese Ergebnisse einer umfassenden phänotypischen durchflusszytometrischen Oberflächenanalyse identifizieren TIGIT zusammen mit PD-1 als potenziellen neuen Marker für dysfunktionale HCV-spezifische CD4+ T-Zellen.
Kurzfassung auf Englisch: In the majority of hepatitis C virus (HCV) infected patients, the virus persists and the patients progress to chronic infection, although a minority of individuals is able to spontaneously control viral replication. During chronic HCV infection virus-specific T cells loose effector function, fail to expand and become functionally impaired. Recent studies have shown that a vigorous virus-specific CD4+ T cell response is crucial for successful control of HCV and other human viral infections. Upregulation of a combination of different coinhibitory receptors may be the critical step in the development of T cell dysfunction during acute HCV infection. More recently, the role of the coinhibitory receptors TIGIT (T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains) and PD-1 (Programmed cell death-1) has come to the forefront in cancer and chronic viral infection where these receptors are highly expressed and are being targeted to improve anti-tumor and anti-viral T cell responses. Here, ex vivo HCV MHC class I+II tetramer staining and tetramer-associated magnetic bead enrichment technique was performed with baseline and longitudinal PBMC samples in a large cohort of patients with acute, chronic and spontaneously resolved HCV infection in order to assess the expression of the coinhibitory molecule TIGIT together with PD-1, BTLA (B- and T-lymphocyte attenuator), Tim-3 (immunoglobulin domain and mucin domain-3 as well as OX40 (TNFRSF4: Tumor necrosis factor receptor superfamily, member 4) and CD226 (DNAM-1: DNAX accessory molecule-1). As main result, a significantly higher expression level of TIGIT+PD-1+ on MHC class II tetramer positive HCV-specific CD4+ T cells during acute and chronic HCV infection compared to patients with spontaneous resolved HCV infection could be detected. Conversely, expression of the TIGIT complementary costimulatory receptor CD226 (DNAM-1) was significantly decreased on HCV-specific CD4+ T cells during chronic infection. In addition, this downregulation could already be detected during acute state of patients with persistent outcome. The predominant phenotype of the HCV-specific CD4+ T cells during acute and chronic infection was TIGIT+, PD-1+, BTLA+, Tim-3-. In contrast, on MHC class I tetramer positive CD8+ T cells, TIGIT was only found to be higher expressed in patients with chronic infection, but not in patients during acute HCV infection. Here, we present for the first time the expression of TIGIT on HCV-specific CD4+ and CD8+ T cells as part of a network of coinhibitory and costimulatory receptors that induce T cell dysfunction associated with loss of viral control in chronic HCV infected patients. These findings of a comprehensive phenotypic analysis identify TIGIT together with PD-1 as a potential novel discriminatory marker of dysfunctional HCV-specific CD4+ T cells and suggest TIGIT along with other checkpoint receptors to be a novel curative target to reverse T cell exhaustion in chronic viral infections.

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