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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-98155
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2019/9815/


Understanding the role of regulatory T cells in pregnancy mediated protection from multiple sclerosis

Verständnis der Rolle der regulatorischen T Zellen in der schwangerschaftsvermittelten Protektion vor Multipler Sklerose

Heckmann, Nina Felicitas

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SWD-Schlagwörter: Multiple Sklerose , Schwangerschaft , Autoimmunität , Tiermodell
Freie Schlagwörter (Deutsch): Experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis
Freie Schlagwörter (Englisch): Multiple sclerosis, pregnancy , autoimmunity , animal model , experimental autoimmune encephalomyelitis
Basisklassifikation: 44.45
Institut: Biologie
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Friese, Manuel A. (Prof. Dr.)
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 07.06.2019
Erstellungsjahr: 2019
Publikationsdatum: 24.06.2019
Kurzfassung auf Englisch: Autoimmune disease activity in multiple sclerosis (MS) and its animal model experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) is temporarily suppressed by pregnancy. However, after delivery women and mice develop an overshooting disease course, before returning to the pre-pregnancy level. Regulatory T cells (Treg) play a pivotal role in controlling both feto-reactive T cells during pregnancy and auto- reactive T cells in autoimmune diseases. However, it remains unknown whether the protective phenotype is predominantly mediated by Treg. And if this is the case, whether it is due to the Treg exerting increased functionality during pregnancy or whether it is due to antigen-specific regulation of disease-causing conventional T cells (Tcon) and immuno-suppressive Treg during pregnancy. Immune protection of the semi-allogenic fetus is achieved by local expansion of Treg in the reproductive tract and draining lymph tissue during pregnancy.
The aim of this work is to unravel whether increased Treg numbers during pregnancy are accompanied by enhanced Treg functionality. Therefore three main Treg functionalities were analyzed:
Suppressive capacity and metabolism were analyzed in cells extracted from virgin or pregnant mice. The suppressive capacity of bulk Treg isolated from pregnant animals was not found to be increased in comparison to Treg from non-pregnant donors.
Also immunometabolism measurements showed oxidative phosphorylation (OXPHOS) not to be increased in Treg isolated from pregnant animals, but in contrast OXPHOS as well as glycolysis was found to show a higher activity in Tcon. These assays analyzed global function of pooled Treg.
Further, systematic analyses of the clonal T cell receptor (TCR) β repertoire of Tcon and Treg in EAE and pregnancy were performed. This was conducted to understand whether antigen-specificity is a relevant driving force of pregnancy-associated protection from autoimmunity. It was shown that EAE, but not pregnancy, robustly increases the TCR repertoire clonality in both peripheral Tcon and Treg. Pregnancy is required for the expansion of Treg harboring the dominant EAE-associated TRBV chain 13.2 and increases the frequency of EAE-associated clonotypes within the Treg compartment.
Thus, pregnancy supports the expansion of Treg clonotypes that are equipped to recognize EAE-associated antigens. These Treg are thereby particularly suited to control corresponding encephalitogenic Tcon responses and likely contribute to pregnancy-associated protection in autoimmunity.
This thesis further suggests that the amelioration of the disease course of the MS mouse model EAE during pregnancy is, at least in parts, a Treg mediated effect. This work provides potent indications that the mechanism leading to changes in Treg potentially happens due to increases in EAE clonotype-specific Treg during pregnancy. Further explorations of a targeted expansion of autoreactive Treg during pregnancy are needed. They have the potential to lead to a treatment strategy in MS and other autoimmune diseases.
Kurzfassung auf Deutsch: Die Aktivität der Autoimmunerkrankung Multiple Sklerose (MS) und ihres Tiermodells Experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis (EAE) wird durch eine Schwangerschaft vorübergehend vermindert. Nach der Schwangerschaft entwickeln Frauen und Mäuse jedoch einen verstärkten Krankheitsverlauf, bevor sie zu dem Level von vor der Schwangerschaft zurückkehren. Es ist bisher unverstanden, ob der protektive Phänotyp hauptsächlich durch regulatorische T Zellen (Treg) vermittelt wird. Wenn dies der Fall ist, bleibt unklar, ob dies durch eine gesteigerte Funktionalität der Treg während der Schwangerschaft geschieht oder durch eine antigen-spezifische Regulation von krankheitsvermittelnden konventionellen T Zellen (Tcon) und immun-suppressiven Treg während der Schwangerschaft. Eine Immunprotektion des semi-allogenen Fetus wird durch eine lokale Zunahme von Treg in den Reproduktionsorganen und drainierenden Lymphknoten erreicht.
Das Ziel dieser Arbeit ist es herauszufinden, ob eine höhere Zahl an Treg auch von gesteigerter Funktionalität der Treg begleitet ist. Dazu wurden drei Hauptfunktionen von Treg analysiert:
Suppressive Kapazität und Metabolismus wurden in Zellen analysiert, die von jungfräulichen oder schwangeren Mäusen entnommen wurden. Festgestellt wurde, dass die suppressive Kapazität in Treg-Massen, isoliert aus schwangeren im Vergleich zu nicht schwangeren Mäusen, nicht gesteigert ist.
Ebenfalls zeigten Messungen des Immun-Metabolismus, dass oxidative Phosphorylierung (OXPHOS) in Treg aus schwangeren Tieren nicht zugenommen hat. Stattdessen zeigen OXPHOS sowie auch Glykolyse eine gesteigerte Aktivität in Tcon. Diese Untersuchungen analysieren die Funktion von gepoolten Treg.
Weiterhin wurden klonale Analysen des T Zell Rezeptor (TCR) β Repertoires von Tcon und Treg in EAE und der Schwangerschaft durchgeführt. Dies geschah um zu verstehen, ob Antigen-Spezifität eine treibende Kraft ist hinter dem schwangerschafts-vermittelten Schutz vor Autoimmunität. Es konnte gezeigt werden, dass EAE, aber nicht Schwangerschaft, sehr robust das TCR Repertoire von peripheren Tcon und Treg steigert. Schwangerschaft ist nötig für eine Expansion von Treg, denen die EAE-assoziierte dominante TRBV Kette 13.2 eigen ist. Schwangerschaft erhöht auch die Frequenz von EAE-assoziierten Klonotypen innerhalb der Gruppe der Treg.
Daher unterstützt Schwangerschaft eine Expansion von Treg Klonotypen, die so ausgestattet sind, dass sie EAE-assoziierte Antigene erkennen können. Diese Treg sind daher besonders geeignet, um korrespondierende enzephalitogene Tcon-Antworten zu kontrollieren und sie haben höchstwahrscheinlich Teil an der schwangerschafts-vermittelten Protektion vor Autoimmunität.
Diese Arbeit weist weiter darauf hin, dass die Verminderung des Krankheitsverlaufes im MS-Mausmodell EAE während der Schwangerschaft – zumindest in Anteilen – ein Treg vermittelter Effekt ist. Sie liefert starke Anhaltspunkte dafür, dass der Mechanismus, der zu Veränderungen innerhalb der Treg führt, potentiell durch eine Zunahme von EAE klonotypen-spezifischen Treg während der Schwangerschaft passiert. Weitergehende Untersuchungen zur gezielten Expansion von autoreaktiven Treg während der Schwangerschaft sind nötig. Sie haben das Potential, zur Entwicklung von Behandlungsstrategien von MS und anderen Autoimmunerkrankungen zu führen.

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